用于递送梭菌衍生物的溶出膜制造技术

描述了包含治疗有效量的梭菌神经毒素的可生物降解膜。还描述了通过将可生物降解膜给药至鼻腔来治疗鼻炎和治疗鼻炎症状的方法。

Dissolution membrane for delivery of Clostridium derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于递送梭菌衍生物的溶出膜相关申请的交叉引用本申请要求于2017年6月30日提交的美国临时申请序列号62/527,212的权益，其全文通过引用纳入本文。
本文描述的主题涉及用于将活性剂递送至粘膜表面、用于活性剂的局部递送或全身性递送的溶出膜。具体地，描述了包括梭菌毒素作为活性成分的溶出膜。专利技术背景厌氧的、革兰氏阳性细菌肉毒梭菌产生有效的多肽神经毒素、肉毒杆菌毒素，其在人和动物中引起称为肉毒中毒的神经性麻痹的疾病。肉毒梭菌的孢子存在于土壤中，并且可在家庭制罐头厂的不适当消毒和密封的食品容器中生长，这导致了许多肉毒中毒案例。肉毒中毒的效果通常在进食感染了肉毒梭菌培养物或孢子的食物后18至36小时出现。显然肉毒杆菌毒素可非衰减地穿过肠壁，并对胆碱能运动神经元具有很高的亲和力。肉毒杆菌毒素中毒的症状可从行走困难、吞咽困难和说话困难发展到呼吸肌麻痹以及死亡。可商购的含肉毒杆菌毒素的药物组合物包括(与人血清白蛋白和氯化钠复合的A型肉毒杆菌毒素神经毒素复合物)(Allergan，Inc.，Irvine，CA)；(与制剂中的人血清白蛋白和乳糖复合的A型肉毒梭菌毒素血细胞凝集素复合物)(IpsenLimited，Berkshire，U.K.)，其为粉末，在使用前用0.9％氯化钠复原)；和MYOBLOCTM(pH约为5.6的含B型肉毒杆菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠和氯化钠的可注射溶液(SolsticeNeurosciences，Inc.，SouthSanFrancisco，CA)。最近，已描述了含有非-蛋白质-基的(不含动物蛋白质的)肉毒杆菌毒素的药物组合物(参见，例如U.S.公布的申请第2012/0207787号，其内容通过引用纳入本文)。肉毒杆菌毒素是用于掺入药物制剂中的大蛋白质(A型肉毒杆菌毒素复合物的分子量为900kD)且固有地易碎且不稳定。毒素复合物的大小使其比更小的、较少复合的蛋白质更易碎且更不稳定，因此如果要保持肉毒杆菌毒素的稳定性，会使配制制剂和处理很困难。因此，肉毒杆菌毒素稳定剂必须能够以不使毒素分子变性、破碎或在其他方面去毒的方式或以不引起毒素复合物中存在的非毒素蛋白质分离的方式与毒素相互作用。肉毒杆菌毒素已用于各种治疗和美容目的，包括治疗颈肌张力障碍、眼睑痉挛、斜视、痉挛状态、头痛、多汗症、膀胱过度活动症、鼻炎、夜磨牙症、前列腺肥大、失弛缓症、肛门痉挛、Oddi括约肌功能障碍、痤疮、震颤、青少年脑瘫和面部皱纹。在美国专利第9,327,104号中描述了一种用于将泡沫中的肉毒杆菌毒素递送至鼻咽粘膜靶标的系统，其突出了在肉毒杆菌毒素递送中的挑战。毒素的偶然的或不恰当的分布限制了递送毒素的能力。作为已知的最致命的生物学产品，在配制含有肉毒杆菌毒素的药物组合物的所有步骤中都要求卓越的安全性、精密度和准确性。通常，肉毒杆菌毒素的治疗用途是通过A或B型肉毒杆菌毒素的水溶液的皮下注射和肌内注射进行的。每2-4个月可给予重复注射，以维持毒素的治疗功效(即，降低注射部位或其附近的肌痉挛)。因此，每次将一定剂量的肉毒杆菌毒素给予患者都需要患者定期面见医生。不幸的是，患者可能忘记或无法赴约，而医生的时间安排可能会使多年间的规律的、周期性的护理难以始终如一的保持。此外，每年持续进行3-6次毒素注射的需求增加了患者感染或错误剂量给药的风险。快速溶出的药物递送系统由于其易于使用而被越来越多地利用，尤其是用于儿科患者和老年患者。取决于应用部位，快速溶出膜还具有直接吸收活性剂至全身性循环以及避免胃肠道降解和首过效应(firstpasseffect)的优点。当前的可溶出膜产品通常用于口服给药或经粘膜递送。也已开发了膜产品的其他给药途径例如阴道避孕膜和牙齿美白条。提供对受试者而言安全的和/或有效的治疗剂量的梭菌毒素以在没有医师的情况下给药将是有益的。提供用于梭菌毒素的非侵袭性或较小侵袭性递送的组合物也将是有益的。另外提供治疗剂量的梭菌毒素用于局部作用将是有益的。
技术实现思路
下文中描述和说明的以下方面及其实施方案是示例性和说明性的，并不限制范围。在第一方面，提供了用梭菌毒素活性成分或肉毒杆菌毒素活性成分治疗鼻炎或用于治疗或缓解一种或多种鼻炎症状的方法。在一种实施方案中，所述方法包括将包含治疗有效量的梭菌毒素活性成分的膜给药至受试者的鼻腔，从而治疗鼻炎或缓解一种或多种鼻炎症状。在实施方案中，膜包括治疗有效量的生物学活性的梭菌毒素活性成分；至少一种选自亲水性聚合物和粘膜粘附性聚合物的聚合物；以及以下中的至少一种：(a)至少一种粘膜渗透促进剂；和(b)至少一种溶出控制剂。在实施方案中，膜包括至少约0.0056-560ng的梭菌毒素活性成分。在一些实施方案中，膜在给药部位处在少于约10分钟内溶出。在实施方案中，膜在给药部位处在约10秒至约10分钟内溶出。在实施方案中，梭菌毒素活性成分选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素。在实施方案中，至少一种亲水性聚合物选自多糖、羟烷基淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和泊洛沙姆。在实施方案中，至少一种粘膜粘附性聚合物选自聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(环氧乙烷)、果胶、藻酸钠、角叉菜胶、纤维素衍生物、透明质酸、壳聚糖、藻酸盐、果胶、明胶和泊洛沙姆。在实施方案中，至少一种粘膜渗透促进剂选自二甘醇单乙醚、单油酸甘油酯和细胞穿透肽。在实施方案中，至少一种溶出控制剂选自糖、丙三醇和丙二醇。在一个实施方案中，糖是单糖，在另一个实施方案中，糖是二糖。在一些实施方案中，所述方法包括用溶出膜包覆递送装置的尖端，将递送装置全部或递送装置的一部分插入受试者鼻腔内并使受试者的粘膜与膜包覆的尖端接触以将溶出膜给药至粘膜。在第二方面，描述了包含梭菌毒素活性成分或肉毒杆菌毒素活性成分的可生物降解膜。在实施方案中，膜包括：约0.0056至560ng的治疗有效量的生物学活性的梭菌毒素活性成分；约20至95％(w/w)的至少一种选自亲水性聚合物和粘膜粘附性聚合物的聚合物；以及至少一种粘膜渗透促进剂和至少一种溶出控制剂。在一些实施方案中，膜包括约0.0001至15％(w/w)的至少一种粘膜渗透促进剂。在一些实施方案中，膜包括约0.1至15％(w/w)的至少一种溶出控制剂。在一些实施方案中，膜包括至少一种粘膜渗透促进剂和至少一种溶出控制剂。在实施方案中，梭菌毒素活性成分选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素。在实施方案中，亲水性聚合物选自多糖、羟烷基淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和泊洛沙姆。在实施方案中，粘膜粘附性聚合物选自聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(环氧乙烷)、果胶、藻酸钠、角叉菜胶、纤维素衍生物、透明质酸、壳聚糖、藻酸盐、果胶、明胶和泊洛沙姆。在一些实施方案中，至少一种粘膜渗透促进剂选自二甘醇单乙醚、单油酸甘油酯和细胞渗透性肽。在实施方案中，溶出控制剂选自糖、丙三醇和丙二醇。在另一方面，描述了包含治疗有效量的梭菌毒素活性成分的溶出膜。在实施方案中，膜还包括至少一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗鼻炎或鼻炎症状的方法，包括：/n将可生物降解的或生物相容的膜给药至受试者的鼻腔，从而减轻一种或多种鼻炎症状，所述膜包括：/n治疗有效量的梭菌毒素活性成分；/n至少一种选自亲水性聚合物和粘膜粘附性聚合物的聚合物；和/n以下中的至少一种：/n(a)至少一种粘膜渗透促进剂；和/n(b)至少一种溶出控制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170630 US 62/527,2121.治疗鼻炎或鼻炎症状的方法，包括：
将可生物降解的或生物相容的膜给药至受试者的鼻腔，从而减轻一种或多种鼻炎症状，所述膜包括：
治疗有效量的梭菌毒素活性成分；
至少一种选自亲水性聚合物和粘膜粘附性聚合物的聚合物；和
以下中的至少一种：
(a)至少一种粘膜渗透促进剂；和
(b)至少一种溶出控制剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中膜在给药部位处在少于约10分钟内溶出。


3.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括：
施用前，用可生物降解膜包覆递送装置的尖端；以及
其中所述施用包括将递送装置插入受试者鼻腔内并使受试者的粘膜与膜接触。


4.可生物降解膜，包含：
约0.0056至560ng治疗有效量的梭菌毒素活性成分；
约20至95％(w/w)的至少一种选自亲水性聚合物和粘膜粘附性聚合物的聚合物；和
粘膜渗透促进剂和至少一种溶出控制剂中的至少一种。


5.根据权利要求41所述的膜，其中膜包括约0.0001至15％(w/w)的至少一种粘膜渗透促进剂。


6.根据权利要求4或5所述的膜，其中膜包括约0.1至15％(w/w)的至少一种溶出控制剂。


7.根据权利要求4-6中任一项所述的膜，其中亲水性聚合物选自多糖、羟烷基淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和泊洛沙姆。


8.根据权利要求4-7中任一项所述的膜，其中粘膜粘附性聚合物选自聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(环氧乙烷)、果胶、藻酸钠、角叉菜胶、纤维素衍生物、透明质酸、壳聚糖、藻酸盐、果胶、明胶和泊洛沙姆。


9.根据权利要求4-8中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·F·布林，P·M·休斯，陆光伟，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US