用于制备液体组合物的方法技术

本发明专利技术的第一方面提供了一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的活性物质的稳定颗粒，所述方法通过在一种或多种稳定剂的存在下将活性物质的溶液沉淀在非溶剂中，将沉淀悬浮液与油混合，然后移除溶剂进行。本发明专利技术另外的方面涉及通过所述方法制备的液体组合物以及这样的液体组合物的使用方法。

Method for preparing liquid composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备液体组合物的方法本专利技术涉及制备包含在油中的活性物质的稳定颗粒(稳定化粒子，stabilisedparticle)的液体组合物的方法，涉及通过所述方法制备的液体组合物，并且涉及这样的液体组合物的使用方法。专利技术背景在许多情况下，将需要缓慢释放药理活性化合物。例如，许多药物(如用于慢性病症或作为预防药所服用的那些药物)需要定期服用以维持治疗有效浓度，并且差的患者依从性降低其效力。如果可以以维持治疗有效浓度而不需要对患者采取行动的方式施用这样的药物，则患者依从性差的问题将得到改善。一种方案是以这样的方式配制药物，即使得制剂逐渐释放药物，在预定时间期内维持有效浓度。一个特定的实例是将药物包裹在聚合物护套中，其缓慢释放药物。例如在US4,957,119A中，此方法通常用于避孕植入物。然而，此方法并非没有缺点。以避孕植入物为例，需要经过医学培训的专业人员来插入和移除聚合物护套，这是一个不愉快的过程，其降低了此方法在合格患者人群中的使用率。另外，当与高脂膳食一起施用时，许多药物的药代动力学性质得到增强。这导致例如药物的口服生物利用度提高。药物的口服生物利用度的提高可以导致仍具有所需治疗效果的降低的口服剂量，口服剂量的这种降低可以导致不良副作用和长期毒性的相应降低。此外，患者依从性也是口服给药方案的一个问题，因为患者必须在时间安排和含量两个方面使他们的膳食配合他们的用药方案，以获得这种增强的口服生物利用度。如果油可以与药物一起提供，则可以获得增强的生物利用度同时不会给患者带来另外的不便。脂溶性药物可以溶解在脂质中以增强它们的口服生物利用度。水溶性(即酯质不溶性)药物不能溶解在脂质中，因此无法受益于口服生物利用度的这种增强。一种可能的方案是创建水溶性药物的固体药物纳米颗粒(SDN)，并且将它们分散在脂质相中。然而，水溶性药物的SDN很难以有效的方式制备，阻止了这种方法有效地进行。先前发现(如WO2006/079410A1所描述和要求保护的)，可以通过利用以下方法来制备载液，所述方法包括由以下各项制备乳液：a)水相、b)作为挥发性的并且与该水相不混溶的第二液相、c)可溶于乳液的连续相并且在环境温度为液体的载体材料以及d)可溶于乳液的分散相的掺杂剂材料，随后冷却该乳液直至所述连续相和载体材料两者变为固体(即，它们冻结)，接着从冷却的乳液中以蒸汽形式移除水和挥发性的第二相，并且解冻以获得其中分散有掺杂剂材料的液体产品(在环境温度下)。随后将此构思发展为包括不使用乳液的替代方法(如WO2013/030535A2所描述和要求保护的)。替代方法包括制备单相溶液，所述单相溶液包含：a)溶剂或可混溶溶剂的混合物、b)可溶于溶剂(a)的液体载体以及c)也可溶于溶剂(a)的掺杂剂材料；冷却该单相溶液以使溶剂(a)和液体载体(b)冻结；以蒸气形式移除固化的溶剂；并解冻以获得其中分散有掺杂剂材料的液体产品(在环境温度下)。由上述方法获得的液体产品适合于向包含掺杂剂材料以易分散形式不溶或难溶于其中的溶剂的体系提供掺杂剂材料。因此，随着掺杂剂材料快速分散，所述体系中的掺杂剂材料的浓度在短时间期内(大约几秒到几分钟)迅速增加。然而，由于制备这样的液体产品的方法所致，材料的某些组合可能证明不适用于上述方法(例如，就它们的溶解性特性而言)。另外，这样的方法制备了适合于将掺杂剂材料快速释放到它们难溶于其中的溶剂中的组合物。药物是具有药理活性的化合物(活性物质)。如Jordheim，L.P.；Durantel，D.；Zoulim，F.；和Dumontet，C.在Nat.Rev.DrugDiscov.2013，12，447中讨论的，活性物质包括核苷和核苷酸的类似物，它们是对于多种药理学应用感兴趣的。例如，核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtRTI)和核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)是用于治疗病毒感染的有价值药物种类。它们起到通过抑制逆转录酶来阻断由病毒RNA合成双链病毒DNA的作用。也正在研究核苷和核苷酸的类似物针对癌症的活性和用作癌症的治疗剂。它们起到抑制癌细胞生长和复制的作用。例如，阿糖胞苷(cytarabine)(胞苷的类似物)用于治疗白血病和淋巴瘤。核苷和核苷酸的类似物经常遇到耐药性、口服生物利用度差和长期毒性的问题。NtRTI的实例包括替诺福韦(tenofovir)前药，其为核苷酸类似物，具体是一磷酸腺苷的类似物。NtRTI用于治疗慢性病毒感染(最常见的是HIV)，以及预防性地用于高危个体。不同寻常地，对于这类药物，替诺福韦前药具有显著的水溶性。典型地，对于这类药物，替诺福韦前药需要高度严控的用药方案以维持效力。如果不维持该方案，则疾病可能在患者中进一步发展，并且增加传播的可能性。本专利技术的一个目的是提供一种制备液体组合物的方法，所述组合物包含在油中的至少一种活性物质的稳定颗粒，以及提供这样的液体组合物本身，其中至少一种活性物质被逐渐释放，连同它们的应用，所有这些都消除或至少减轻了现有技术中遇到的一些问题或困难。另一个目的是提供包含至少一种活性物质的稳定颗粒的液体组合物，其中活性物质的口服生物利用度得到增强。专利技术概述第一方面本专利技术的第一方面提供了一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的至少一种活性物质的稳定颗粒(稳定化颗粒，stabilisedparticulate)，所述活性物质选自核苷类似物和核苷酸类似物，所述方法包括以下步骤：1)将至少一种活性物质溶解在第一溶剂中以形成第一溶液；2)将一种或多种稳定剂溶解在第二溶剂中以形成第二溶液，其中第一溶剂和第二溶剂是可混溶的，并且至少一种活性物质在第二溶剂中是不溶的；3)将第一溶液和第二溶液合并以形成至少一种活性物质的稳定颗粒悬浮在混合溶剂中的颗粒悬浮液；4)向颗粒悬浮液中加入油以形成液体混合物，其中至少一种活性物质在所述油中是不溶的；以及5)从颗粒悬浮液中移除第一溶剂和第二溶剂以形成液体组合物。本专利技术的第一方面是涉及制备液体组合物的方法。液体组合物由这样的油组成，在所述油中悬浮有作为油不溶性的至少一种活性物质的稳定颗粒。为了避免任何疑义，至少一种活性物质可以是一种或多种核苷类似物、一种或多种核苷酸类似物或核苷类似物和核苷酸类似物中每一种的一种或多种。前药意指在展现出其药理作用之前经历生物转化(例如，代谢)的药物或化合物。与母体药物相比，前药通常展现出改善的吸附、分布、代谢和排泄特性，以及改善的生物利用度。为了避免任何疑义，在整个说明书中，“液体”和类似术语意指所讨论的物质(在高于其固化温度但处于或低于40℃的温度下)展现出易于流动和相对较高的不可压缩性的特性的物质状态；所讨论的物质不抵抗形状变化，但是抵抗尺寸变化。因此，出于本专利技术的目的，凝胶、蜡和其他这样的“半固体”材料将被考虑(根据上面提供的定义)作为是“液体”的物质。“油不溶性的”意指活性物质通常在油中是不溶的，即，引入到液体中的活性物质的固体实体(量为1mg/mL)将保持原样(即固体)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的至少一种活性物质的稳定颗粒，所述活性物质选自核苷类似物和核苷酸类似物，所述方法包括以下步骤：/n将所述至少一种活性物质溶解在第一溶剂中以形成第一溶液；/n将一种或多种稳定剂溶解在第二溶剂中以形成第二溶液，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂是可混溶的，并且所述至少一种活性物质在所述第二溶剂中是不溶的；/n将所述第一溶液和所述第二溶液合并以形成所述至少一种活性物质的稳定颗粒悬浮在混合溶剂中的悬浮液；/n向所述颗粒悬浮液中加入油以形成液体混合物，其中所述稳定颗粒在所述油中是不溶的；以及/n从所述液体混合物中移除所述第一溶剂和所述第二溶剂以形成所述液体组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170330 GB 1705087.31.一种制备液体组合物的方法，所述液体组合物包含在油中的至少一种活性物质的稳定颗粒，所述活性物质选自核苷类似物和核苷酸类似物，所述方法包括以下步骤：
将所述至少一种活性物质溶解在第一溶剂中以形成第一溶液；
将一种或多种稳定剂溶解在第二溶剂中以形成第二溶液，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂是可混溶的，并且所述至少一种活性物质在所述第二溶剂中是不溶的；
将所述第一溶液和所述第二溶液合并以形成所述至少一种活性物质的稳定颗粒悬浮在混合溶剂中的悬浮液；
向所述颗粒悬浮液中加入油以形成液体混合物，其中所述稳定颗粒在所述油中是不溶的；以及
从所述液体混合物中移除所述第一溶剂和所述第二溶剂以形成所述液体组合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂包括质子溶剂并且所述第二溶剂包括非质子溶剂。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一溶剂包括甲醇并且所述第二溶剂包括二氯甲烷。


4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述至少一种活性物质在所述第一溶液中的总浓度为约10至100mg/mL，优选至少约30mg/mL，进一步优选至少约50mg/mL，还进一步优选至少约70mg/mL并且最优选至少约80mg/mL。


5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述稳定剂在所述第二溶液中的浓度为约1至30mg/mL，优选至少约5mg/mL，进一步优选至少约10mg/mL，还进一步优选至少约15mg/mL并且最优选至少约20mg/mL。


6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一溶液和所述第二溶液在混合时的体积比为约2∶1至1∶10，优选约1∶1至1∶6并且最优选约1∶4。


7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中在所述合并步骤期间搅拌所述第一溶液和所述第二溶液。


8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂通过冷冻干燥移除。


9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述核苷类似物选自腺苷类似物和鸟苷类似物。


10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述核苷酸类似物选自一磷酸腺苷类似物和一磷酸鸟苷类似物。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一磷酸腺苷类似物选自替诺福韦前药。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述替诺福韦前药选自替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、它们的盐或其组合。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述替诺福韦二吡呋酯盐是富马酸替诺福韦二吡呋酯。


14.根据权利要求12所述的方法，其中所述替诺福韦艾拉酚胺盐是富马酸替诺福韦艾拉酚胺。


15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述一种或多种稳定剂是表面活性剂。


16.根据权利要求15所述的方法，其中一种或多种表面活性剂是阴离子型表面活性剂。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述阴离子型表面活性剂是磺酸盐，优选磺基琥珀酸盐。


18.根据权利要求17所述的方法，其中所述磺基琥珀酸盐选自磺基琥珀酸二辛酯钠、磺基琥珀酸二辛酯钾、磺基琥珀酸二辛酯钙或其组合。


19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中另外的稳定剂选自聚氧乙烯(2)硬脂基醚(BrijTMS2)、丙二醇单辛酸酯(II型)(CapryolTM90)、丙二醇单辛酸酯(I型)(CapryolTMPGMC)、丙二醇二辛酰癸酸酯(LabrafacTMPG)、杏仁油PEG-6酯(LabrafilTMM1944CS)、玉米油PEG-6酯(LabrafilTMM2125CS)、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(LabrasolTM)、丙二醇单月桂酸酯(II型)(LauroglycolTM90)、丙二醇单月桂酸酯(I型)(LauroglycolTMFCC)、甘油单亚油酸酯(MaisineTM35-1)、丙二醇单棕榈酰硬脂酸酯(MonosteolTM)、甘油单油酸酯(PecolTM)、聚甘油-3二异硬脂酸酯(PlurolTMDiisosteraque)、聚甘油-6二油酸酯(PlurolTMOlique)、脱水山梨糖醇油酸酯(SpanTM80)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(TweenTM40)、聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯(TweenTM80)及其组合。


20.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述油选自天然油、矿物油、合成油、硅油及其混合物。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述天然油选自花生油、大豆油、芝麻油、红花油、植物油、鳄梨油、米糠油、霍霍巴油、巴巴苏仁油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、亚麻籽油、菜籽油及其混合物。


22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述油是生物相容性的。


23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种稳定剂包括AOT和任选的另一种稳定剂。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述另一种稳定剂是丙二醇单月桂酸酯(I型)(LauroglycolTMFCC)或甘油单亚油酸酯(MaisineTM35-1)。


25.根据权利要求24所述的方法，其中所述另一种稳定剂是丙二醇单月桂酸酯(I型)(LauroglycolTMFCC)。


26.根据权利要求23-25...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·兰纳德，安德鲁·欧文，保罗·柯利，詹姆斯·霍布森，马尔科·西卡尔迪，卡朗·L·弗雷尔迈耶斯，阿梅尔·阿尔库哈，戴维·J·迈耶斯，查尔斯·威廉斯·弗莱克斯纳，
申请(专利权)人：利物浦大学，约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB