组蛋白乙酰转移酶P300小分子抑制剂及其药用组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属药物化学领域，涉及组蛋白乙酰转移酶p300小分子抑制剂，尤其是具有式(Ⅰ)结构的化合物或者其药学上可接受的盐；经实验显示，所述的化合物能抑制组蛋白乙酰转移酶p300的活性，显著降低细胞内组蛋白乙酰化水平且效果强于原p300代表性小分子抑制剂C646，对前列腺癌细胞、恶性血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞等肿瘤细胞具有显著的抑制作用，抑制强度较原化合物C646有提升；且所述式(Ⅰ)结构的化合物能克服原p300小分子抑制剂C646存在的含有潜在毒性基团、溶解性差等缺陷，提高了化合物的类药性。

Small molecule inhibitor of histone acetyltransferase P300 and its pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
组蛋白乙酰转移酶P300小分子抑制剂及其药用组合物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及组蛋白乙酰转移酶p300小分子抑制剂。本专利技术所涉及的化合物能够抑制组蛋白乙酰转移酶p300的活性，显著降低细胞内组蛋白乙酰化水平且效果强于原p300代表性小分子抑制剂C646，对前列腺癌细胞、恶性血液肿瘤细胞、乳腺癌细胞等肿瘤细胞具有显著的抑制作用，抑制强度较原化合物C646有所提升。且本专利技术所公开的化合物克服了原p300小分子抑制剂C646存在的含有潜在毒性基团、溶解性差等缺陷，提高了化合物的类药性。
技术介绍
现有技术公开了组蛋白和其他蛋白质的可逆乙酰化反应是细胞调节的一种主要机制，这种共价修饰是细胞生物学中的一种重要调节方式。通常，组蛋白的高乙酰化是活跃转录的标志，组蛋白赖氨酸乙酰化与基因激活相关，而低乙酰化则与转录抑制相关，组蛋白赖氨酸脱乙酰化与基因抑制和沉默相关[1]。蛋白赖氨酸残基的乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化，乙酰基-Lys裂解由组蛋白脱乙酰酶(HDAC)进行。这些酶和相关的乙酰化事件已经涉及多种生理和疾病过程[2]。研究表明组蛋白乙酰基转移酶及其复合体除具有调控基因转录起始的功能外，还参与了细胞周期调控、DNA复制、修复以及染色体组装等许多重要的生理过程[3]。研究表明，组蛋白乙酰化会影响细胞分化、基因表达、血管重塑、神经元可塑性、炎症或代谢等生理过程。研究还发现，细胞中某些癌基因和抑癌基因的乙酰化状态相关与某些恶性肿瘤的发生发展密切相关[4,5,6]。>组蛋白乙酰转移酶(HAT)家族中p300蛋白作为一特殊的转录辅因子本身具有组蛋白乙酰化转移酶活性，所以它具有调节染色体结构的功能[3]；同时p300还是多细胞生物中特有的乙酰化酶，多细胞生物所特有的细胞分化、信号转导都与其密切相关[7]。研究显示，p300参与了包括增殖、分化、凋亡等生理进程，同时，p300作为转录调节因子，也参与了许多信号依赖的转录事件。有研究报道许多病毒癌蛋白如，腺病毒EIA、SV40大T抗原等，都能特异性地靶向p300[8]。p300与病毒癌蛋白形成复合物后导致细胞生长失去控制，增强DNA合成，抑制细胞分化。近期的研究结果表明[9]，p300基因的改变导致许多人类癌症的形成。目前业内对p300的功能研究主要倾向于其乙酰化的作用方面，即对转录因子以及组蛋白的乙酰化，是涉及许多基因调控途径和蛋白质乙酰化事件的转录共激活因子[10]；调控p300活性有助于治疗癌症、艾滋病、肺部疾病、阿尔茨海默病、神经变性疾病、真菌感染、甲型流感等疾病[11]。目前，对p300蛋白中乙酰转移酶结构域的抑制剂包括一些天然产物[13-16]、双底物类似物[17]和小分子[6,12]，这些抑制剂中最为经典和有效的是一种通过高通量筛选而得到的新型吡唑啉酮类p300小分子抑制剂——C646[12]；对接表明小分子C646可以插入到p300HAT晶体结构的Lys-CoA结合口袋中，是一种竞争性p300抑制剂，C646通过其两端的硝基和羧基与周围p300蛋白上的氨基酸残基形成氢键而发挥作用，与p300结合的Ki值为400nM，且对p300较其他乙酰转移酶(AANAT，Gcn5，PCAF，Sas，MOZ，Rtt109)有选择性；进一步实验结果显示[12]，C646能够抑制小鼠成纤维细胞系中组蛋白H3和H4乙酰化，并在体外抑制黑素瘤和肺癌细胞生长，但与其共晶中配体Lys-CoA(Ki＝20nM)相比，C646抑制活性仍较弱；且C646中发挥抑制作用的硝基和羧基在体内具有潜在毒性；C646还存在溶解性差的明显缺陷，在除DMSO之外的所有常见溶剂中不溶[17]，这些因素都影响了其进一步的开发应用。因此，寻找类药性好、抑制活性高的p300小分子抑制剂依然是该领域的重要课题。下述参考文献因被本专利技术引用，其内容包含在本专利技术中。参考文献：[1].Esteller.M,etal.“Epigeneticsprovidesanewgenerationofoncogenesandtumour-suppressorgenes”.Br.J.Cancer94:179–183[2].S.D.Furdas,etal.“SmallMoleculeInhibitorsofHistoneAcetyltransferasesasEpigeneticToolsandDrugCandidates”.Arch.Pharm.Chem.LifeSci.2012,345,7–21[3].BeverleyM.Dancy,PhilipA.Cole.“ProteinLysineAcetylationbyp300/CBP”Chem.Rev.2015,115,2419-2452[4].L.Ellis,P.W.Atadja,R.W.Johnstone,“Epigeneticsincancer:Targetingchromatinmodifications”.MolCancerTher2009,8,1409–1420.[5].M.Esteller,etal.“MolecularOriginsofCancer:EpigeneticsinCancer”NEnglJMed2008,358,1148–1159.[6].LorenM.Lasko,ClarissaG.Jakob,P.A.Cole,SaulH.Rosenberg,MichaelR.Michaelides,AlbertLai&KennethD.Bromberg.“Discoveryofaselectivecatalyticp300/CBPinhibitorthattargetslineage-specifictumours”Nature2017,550,128–132.[7].Arany,Z.；Sellers,W.R.；Livingston,D.M.；Eckner,R.“E1A-associatedp300andCREB-associatedCBPbelongtoaconservedfamilyofcoactivators”Cell1994,77,799.[8].Eckner,R.；Ewen,M.E.；Newsome,D.；Gerdes,M.；DeCaprio,J.A.；Lawrence,J.B.；Livingston,D.M.“MolecularcloningandfunctionalanalysisoftheadenovirusE1A-associated300-kDprotein(p300)revealsaproteinwithpropertiesofatranscriptionaladaptor.”GenesDev.1994,8,869.[9].TeufelDP,FreundSM,BycroftM,FershtAR."Fourdomainsofp300eachbindtightlytoasequencespanningbothtransactivationsubdomai本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：



式中，A环代表五元或六元的芳环，以及含氮、氧、硫原子的芳杂环，以及带有1～4个碳原子的酰胺键；
R1代表氢原子、卤素；
R2代表羟基、羧基、带1～4个碳原子的磺烷基、硼酸基团、含氮五元杂环；
R3代表三氟甲基、三氟甲氧基、膦酰基、硝基、二氟甲基、或与邻位碳原子环合为环戊酮；
R4代表氢原子、甲基；
R5代表氢原子、1到4个碳原子长度的直链烷烃或环烷烃；
X代表-C(O)-、-N＝；Y代表碳原子、硫原子、或-NH-；当X为-N＝时，Y代表碳原子，X、Y间为双键；当X为-C(O)-时，Y代表硫原子或-NH-基团，X、Y间为单键，此时无R5基团。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述选自如下基团：





3.根据权利要求1所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英霞，耿美玉，刘瑞齐，黄洵，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31