蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用，该蛋白降解靶向嵌合体结构如下所示：

Protein degradation targeting chimeras and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。
技术介绍
蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物，主要包括三部分：配体1部分、配体2部分与中间连接部分linker。linker将作用于靶标蛋白的配体1和作用于E3泛素连接酶的配体2有机连接起来，蛋白降解靶向嵌合体作用于靶标蛋白时，能形成靶蛋白-PROTACs-E3泛素化酶三元复合物，从而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，实现对其选择性泛素化，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解，进而达到靶向降解靶蛋白，以治疗一些疾病。不同的靶蛋白和E3泛素化酶的生物特性千差万别，找到合适的配体并进一步开发合适的linker使配体有机结合形成能特异性降解靶标蛋白的蛋白降解靶向嵌合体一直是本领域技术人员面对的难题。CD147蛋白是一个相对分子量50-60kDa的单次跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族的成员之一；其高表达于各种肿瘤细胞上，参与肿瘤细胞的增殖，侵袭，转移，代谢，分化，抵抗凋亡等重要生物学功能，是有效的药物靶标。目前，还没有以CD147蛋白为靶标蛋白的连接部分含杂环状结构的蛋白降解靶向嵌合体问世。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用，该蛋白降解靶向嵌合体能特异性靶向降解CD147蛋白。本专利技术的技术方案如下。本专利技术提供了一种蛋白降解靶向嵌合体，该蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)。式(I)，为连接基团。上述连接基团含有杂环，杂环含有至少一个N原子。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述连接基团至少含有两个N原子，且以所述两个N原子分别作为两个连接位点。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述杂环含有至少两个N原子，上述连接基团以所述杂环中的两个N原子分别作为两个连接位点。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述连接基团除上述杂环的其他部分含有至少一个N原子，上述连接基团以上述杂环中的一个N原子和其他部分的一个N原子分别作为两个连接位点。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述杂环为脂杂环。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述杂环为五元环或六元环。上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述蛋白降解靶向嵌合体为(a)～(c)中任意一种：上述蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括以下步骤。提供化合物1；其中，化合物1含有杂环和至少两个伯胺基团或仲胺基团，所述杂环含有至少一个N原子；将上述化合物1的至少一个伯胺基团或仲胺基团进行保护反应，得到化合物2；将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮与上述化合物2进行亲核取代反应，得到化合物3；将上述化合物3脱去保护基团后与土荆皮乙酸进行脱水缩合反应，得到上述蛋白降解靶向嵌合体。上述制备方法中，化合物1选自(1-a)～(1-b)中任意一种：上述蛋白降解靶向嵌合体或上述制备方法制得的蛋白降解靶向嵌合体能用于制备抗肿瘤药物。有益效果本专利技术制得的蛋白降解靶向嵌合体中，含杂环结构的连接基团将沙利度胺类似物与土荆皮乙酸(PAB)有机连接起来，使得蛋白降解靶向嵌合体能同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，其中，土荆皮乙酸部分能与CD147蛋白质特异性结合，沙利度胺部分能与E3泛素连接酶结合，用于降解靶标CD147蛋白时，能形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合体-E3泛素化酶三元复合物，进而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。上述制备蛋白降解靶向嵌合体应用在制备抗肿瘤药物中时，能特异性降解参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、代谢、分化和抵抗凋亡等过程的CD147蛋白，从而有效地抑制肿瘤细胞生长。附图说明图1为不同浓度蛋白降解靶向嵌合体a对CD147蛋白的降解活性的电泳图；图2为不同浓度蛋白降解靶向嵌合体b对CD147蛋白的降解活性的电泳图；图3为不同浓度蛋白降解靶向嵌合体c对CD147蛋白的降解活性的电泳图；图4为不同浓度土荆皮乙酸对CD147的降解活性的电泳图。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术一个实施方式提供的蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)，式(I)，为连接基团；连接基团含有杂环，杂环含有至少一个N原子。在其中一个实施例中，上述连接基团至少含有两个N原子，且以所述两个N原子分别作为两个连接位点。在其中一个实施例中，上述杂环含有至少两个N原子，上述连接基团以所述杂环中的两个N原子分别作为两个连接位点。在其中一个实施例中，上述连接基团除上述杂环的其他部分含有至少一个N原子，上述连接基团以上述杂环中的一个N原子和其他部分的一个N原子分别作为两个连接位点。在其中一个实施例中，上述连接基团含有一个杂环。在其中一个实施例中，上述连接基团至少含有两个杂环。在其中一个实施例中，上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述杂环为脂杂环。在其中一个实施例中，上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述杂环为五元环或六元环。进一步地，在其中一个实施例中，上述杂环为六元环，该六元环含有至少两个N原子，且其中两个N原子分别作为两个连接位点。进一步地，在其中一个实施例中，上述杂环为六元环，上述连接基团除六元环的其他部分含有至少一个N原子，上述连接基团以六元环中的一个N原子和其他部分的一个N原子分别作为两个连接位点。在其中一个实施例中，上述蛋白降解靶向嵌合体中，上述蛋白降解靶向嵌合体为(a)～(c)中任意一种：上述蛋白降解靶向嵌合体中，含杂环结构的连接基团将沙利度胺类似物与土荆皮乙酸(PAB)有机连接起来，使得蛋白降解靶向嵌合体能同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，其中，土荆皮乙酸部分能与CD147蛋白质特异性结合，沙利度胺部分能与E3泛素连接酶结合，用于降解靶标CD147蛋白时，能形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合体-E3泛素化酶三元复合物，进而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。本专利技术的一实施方式进一步提供了上述蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，制备方法包括以下步骤S11-S14。S11、提供化合物1；其中，化合物1含有杂环和至少两个伯胺基团或仲胺基团，所述杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)，/n

【技术特征摘要】
1.一种蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)，



式(I)，为连接基团；
所述连接基团含有杂环，所述杂环含有至少一个N原子。


2.如权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述连接基团含有至少两个N原子，且以所述两个N原子分别作为两个连接位点。


3.如权利要求2所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述杂环含有至少两个N原子，所述连接基团以所述杂环中的两个N原子分别作为两个连接位点。


4.如权利要求2所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述连接基团除所述杂环的其他部分含有至少一个N原子，所述连接基团以所述杂环中的一个N原子和所述其他部分的一个N原子分别作为两个连接位点。


5.如权利要求1-4任一项所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述杂环为脂杂环。


6.如权利要求1-4任一项所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述杂环为五元环或六元环。


7....

【专利技术属性】
技术研发人员：龙菁，陈翔，彭聪，周哲，唱祺，胡高云，李乾斌，胡维稳，邓广通，李雅芸，王媛，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43