氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法。该制备方法以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙的衍生物，氟米龙的衍生物再经过水解反应，制得氟米龙，该制备方法合成路线短，收率高，原料成本低，原料易得，纯化方便简单，产品纯度高，工艺可操作性强，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。

Flumilon and flumilon acetate and their preparation

【技术实现步骤摘要】
氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法
本专利技术属于甾体化合物制备
，具体涉及一种氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法。
技术介绍
氟米龙(Fluorometholone)，化学名为9α-氟-11β,17a-二羟基-6a-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一种糖皮质激素药物，抗炎作用很好，可以用于皮肤、眼睛等部位，广泛应用于皮炎、湿疹、炎症性眼疾。临床研究显示，氟米龙对眼压没有影响，效果好于地塞米松。氟米龙衍生物氟米龙醋酸酯用于滴眼液上，比波尼松龙醋酸酯抗炎效果要好，而且是长效作用，药效持续时间达到3小时以上。氟米龙及其衍生物有很好的抗炎作用，在眼科医学上，有重要的应用。氟米龙及其衍生物的化学结构式如下：目前，氟米龙及其衍生物的合成路线有多条，例如，WO2010/122096A1公开了一种氟米龙的合成方法。该合成方法中第一步醚化反应生成杂质较多，造成次甲基产品纯度较低，整个合成方法的收率较低，产品纯化困难，给工业化生产带来诸多不便。具体合成方法如下：因此，目前氟米龙及其衍生物的合成方法，存在缺陷如下：合成路线长，收率低，成本高，大量生产困难。另外产品纯度较低，操作繁琐。
技术实现思路
为此，本专利技术所要解决的是现有氟米龙及其衍生物的合成方法存在合成路线长，收率低，成本高，产品纯度较低，操作繁琐的缺陷，进而提供了一种氟米龙及氟米龙醋酸酯与制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术所提供的氟米龙醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙醋酸酯(也即式Ⅸ所示化合物)；进一步地，所述脱氯反应包括，以式Ⅱ所示化合物为底物，在第一有机溶剂中，在第一酸的存在下，加入金属还原剂，进行第一保温反应，得到式Ⅲ所示化合物；所述酯化反应包括，以式Ⅲ所示化合物为底物，在第二有机溶剂中，加入酰化试剂，在催化剂A的催化作用下，进行第二保温反应，加入第二酸，水解，水析得到式Ⅳ所示化合物；所述次甲基反应包括，以式Ⅳ所示化合物为底物，在第三有机溶剂中，在醚化试剂和催化剂B存在下，进行第三保温反应，得到醚化物；向所述醚化物中加入有机碱和甲醛，进行曼尼烯反应；水解，水析，得到式Ⅴ所示化合物。进一步地，所述式Ⅱ所示化合物、第一有机溶剂、第一酸和金属还原剂的质量比为1：2～10：0.5～2：0.2～1；所述第一保温反应的温度为30～70℃，时间6～12h；所述式Ⅲ所示化合物、第二有机溶剂、酰化试剂和第二酸的质量比为1：1～5：0.5～4：0.1～1，所述催化剂A与式Ⅲ所示化合物的质量比不超过10:100；所述第二保温反应的温度为35～70℃，时间2～8h；所述式Ⅳ所示化合物、第三有机溶剂和醚化试剂的质量比为1：1.5～10：0.4～2，所述催化剂B与式Ⅳ所示化合物的质量比不超过5:100；所述第三保温反应的温度为35～40℃，时间4～8h；所述有机碱、甲醛与式Ⅳ所示化合物的质量比为0.2～1：0.4-0.5：1；所述曼尼烯反应温度为30～40℃；所述次甲基反应中，水解的温度为20～40℃，pH为1～2；所述第一有机溶剂为酮类溶剂；优选为丙酮或丁酮；所述第一酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、磷酸中的至少一种；所述金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种；所述第二有机溶剂为卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷中的至少一种；所述酰化试剂为醋酐或乙酰氯；所述催化剂A为对甲苯磺酸、高氯酸、甲磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述第二酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；所述第三有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述醚化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的至少一种；所述催化剂B为对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述有机碱为N-甲基苯胺。进一步地，所述氢化反应包括，以式Ⅴ所示化合物为底物，投入第四有机溶剂中，加入氢化催化剂和供氢体，进行第四保温反应，得到式Ⅵ所示化合物；所述发酵脱氢反应包括，先将培养基于100～130℃下灭菌，然后将节杆菌种接种到培养基中，并于25～32℃下培养26～30h，最后，添加式Ⅵ所示化合物并于28～32℃下经过46h以上发酵，得到式Ⅶ所示化合物。进一步地，所述式Ⅴ所示化合物、氢化催化剂的质量比为1：0.03～0.1；所述第四保温反应的温度为100～105℃，时间为2-16h；优选地，所述氢化催化剂为5％钯碳、10％的钯碳、雷尼镍中的至少一种；所述供氢体为环己烯、甲酸、氢气中的至少一种；所述第四有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三乙胺中的至少一种；所述培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成；所述培养基的pH值为6.5～7.5；优选地，所述培养基由玉米浆0.5～1.5wt％、葡萄糖0.4～0.8wt％、蛋白胨0.1～0.7wt％、磷酸二氢钾0.1～0.7wt％、其余为水组成；式Ⅵ所示化合物的投料浓度为2.5-3.5wt％。进一步地，所述环氧反应包括，以式Ⅶ所示化合物为底物，投入到第五有机溶剂中，低温下加入催化剂C和溴化剂，进行第五保温反应，得到上溴物；上溴物中加入碱，进行第六保温反应，得到式Ⅷ所示化合物；所述开环反应包括，以式Ⅷ所示化合物为底物，投入到氢氟酸溶剂中，于-25～-20℃下反应完全后，水析，得到式Ⅸ所示化合物。进一步地，所述式Ⅶ所示化合物、催化剂C和溴化剂的质量比为1：0.05～0.3：0.5～1；所述第五保温反应的温度为0～5℃，时间为2.5-3.5h；所述第六保温反应的温度为0～5℃，时间为2-3.5h；优选地，所述催化剂C为高氯酸或氟硼酸；所述溴化剂为二溴海因、二溴二甲海因、溴代琥珀酰亚胺中的至少一种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；所述第五有机溶剂为丙酮；所述氢氟酸溶剂为70wt％的氢氟酸水溶液，所述氢氟酸溶剂与式Ⅷ所示化合物的质量比为2.5～5:1，所述开环反应的温度为-30～0℃。此外，本专利技术提供了氟米龙醋酸酯，采用上述制备方法制得。此外，本专利技术提供了氟米龙的制备方法，包括上述的式Ⅸ所示化合物的制备方法，还包括对式Ⅸ所示化合物进行水解反应的步骤，制得氟米龙(也即式Ⅰ所示化合物)；优选地，所述水解反应包括，以式Ⅸ所示化合物为底物，投入到第七有机溶剂中，加入碱，进行第七保温反应，水析，得到式Ⅰ所示化合物；优选地，所述式Ⅸ所示化合物与第七有机溶剂的质量比为1：3～10；所述第七保温反应的温度为-5～30℃；所述水解反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。此外，本专利技术提供了氟米龙，采用上述的制备方法制得。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：...

【技术保护点】
1.氟米龙醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙醋酸酯；/n

【技术特征摘要】
1.氟米龙醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅱ所示化合物为原料，依次经过脱氯反应、酯化反应、次甲基化反应、氢化反应、发酵脱氢反应、环氧反应、开环反应，制得氟米龙醋酸酯；





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱氯反应包括，以式Ⅱ所示化合物为底物，在第一有机溶剂中，在第一酸的存在下，加入金属还原剂，进行第一保温反应，得到式Ⅲ所示化合物；
所述酯化反应包括，以式Ⅲ所示化合物为底物，在第二有机溶剂中，加入酰化试剂，在催化剂A的催化作用下，进行第二保温反应；加入第二酸，水解，水析得到式Ⅳ所示化合物；
所述次甲基反应包括，以式Ⅳ所示化合物为底物，在第三有机溶剂中，在醚化试剂和催化剂B存在下，进行第三保温反应，得到醚化物；向所述醚化物中加入有机碱和甲醛，进行曼尼烯反应；水解，水析，得到式Ⅴ所示化合物。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示化合物、第一有机溶剂、第一酸和金属还原剂的质量比为1：2～10：0.5～2：0.2～1；所述第一保温反应的温度为30～70℃，时间6～12h；
所述式Ⅲ所示化合物、第二有机溶剂、酰化试剂和第二酸的质量比为1：1～5：0.5～4：0.1～1，所述催化剂A与式Ⅲ所示化合物的质量比不超过10:100；所述第二保温反应的温度为35～70℃，时间2～8h；
所述式Ⅳ所示化合物、第三有机溶剂和醚化试剂的质量比为1：1.5～10：0.4～2，所述催化剂B与式Ⅳ所示化合物的质量比不超过5:100；所述第三保温反应的温度为35～40℃，时间4～8h；
所述有机碱、甲醛与式Ⅳ所示化合物的质量比为0.2～1：0.4～0.5：1；所述曼尼烯反应温度为30～40℃；所述次甲基反应中，水解的温度为20～40℃，pH为1～2；
所述第一有机溶剂为酮类溶剂；优选为丙酮或丁酮；所述第一酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或磷酸中的至少一种；所述金属还原剂为锌粉、锡粉、铝粉中的至少一种；
所述第二有机溶剂为卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷中的至少一种；所述酰化试剂为醋酐或乙酰氯；所述催化剂A为对甲苯磺酸、高氯酸、甲磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述第二酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；
所述第三有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；所述醚化试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯中的至少一种；所述催化剂B为对甲苯磺酸、高氯酸、吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐中的至少一种；所述有机碱为N-甲基苯胺。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应包括，以式Ⅴ所示化合物为底物，投入第四有机溶剂中，加入氢化催化剂和供氢体，进行第四保温反应，得到式Ⅵ所示化合物；
所述发酵脱氢反应包括，先...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢祚宜，刘喜荣，曾春玲，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43