一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。该方法采用合适的缚酸剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)‑4‑氨基‑5‑联苯‑4‑基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品中的酸性物质进行脱除，可以得到纯度高的中间体1，该方法操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题。本发明专利技术所述后处理方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。

A post-treatment method for the intermediates of valosartan sodium

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。
技术介绍
沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另一方面中间体1的主体结构(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯在酸性条件下，容易发生氨基与酯基缩合的胺解反应，形成胺解杂质；或者是发生氢离子催化的酯键水解反应，形成水解杂质；这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度，因此现有技术中，希望在得到(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐时，能有效地去除酸性物质。为了除去中间体1中的酸性物质，中国专利申请CN101631765A公开了一种用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法，在说明书的实施例9-1中，将制备得到的含有中间体1的反应液通过补加正庚烷反复减压浓缩夹带以去除酸性物质，但是该方法仅能去除部分酸性物质，除杂效果不佳，纯度不理想，并且在正庚烷反复浓缩(套蒸)及成品烘干过程中，会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品扩大化和规模化生产。因此，迫切需要提供一种可以去除大部分酸性物质，提高中间体1纯度，减少对仪器设备腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术除酸不彻底、纯度不理想、除酸方法对仪器设备具有腐蚀性的缺陷，提供一种更有效除酸，提高中间体1纯度，并且能避免对仪器设备产生较大腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；具体包括以下步骤：S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；S2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。本专利技术提供了一种全新的中间体1后处理方法，利用特定的缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，反应液浓缩后，加入乙酸乙酯溶解中间体1，酸式盐不溶于乙酸乙酯可被过滤去除。专利技术人在实践中发现，中间体1的产率会受缚酸剂碱性强弱的影响，如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺碱性过强不利于形成盐酸盐，影响析晶，会显著降低中间体1的收率。优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑。专利技术人惊喜地发现，当缚酸剂为咪唑时，所得中间体1的收率和纯度均较好，其原因是：咪唑显弱碱性，同时又具有酸性，可与氯亚砜、盐酸等酸性物质形成稳定的酸式盐，以其为缚酸剂，既可以不破坏中间体1的盐酸盐结构，又能去除酸性物质，提高中间体1的收率，显著减少胺解杂质和水解杂质的产生。优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂与起始原料的摩尔量比为2:1。据信，在此条件下，缚酸剂可以与反应液中的酸性物质充分反应，提高试剂的利用率。进一步地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种。优选地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯。更进一步地，步骤S2.中，所述加入非质子性溶剂搅拌的时间为5～20min。进一步地，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(50～80)。更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:50。据信，在此条件下，无水乙醇的量可供起始原料与氯化亚砜进行充分接触和反应，提高试剂的利用率。进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～3)。更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:2。据信，在此条件下，起始原料和氯化亚砜可以充分反应完全，提高试剂的利用率。更进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加速度为1～2mL/min。进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。更进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的时间为1～2h。优选地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1.5h。进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种全新的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐后处理方法，利用缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，再用乙酸乙酯去除，可以得到纯度高的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，并且方法操作简单，可显著减少正庚烷反复减压浓缩产生酸雾对仪器设备的腐蚀性，有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。附图说明图1为本专利技术中间体1系统适用性溶液高效液相色谱图。图2为本专利技术水解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。图3为本专利技术胺解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。图4为本专利技术实施例1制备的中间体1高效液相色谱图。图5为本专利技术实施例2制备的中间体1高效液相色谱图。图6为本专利技术实施例3制备的中间体1高效液相色谱图。图7为本专利技术对比例1制备的中间体1高效液相色谱图。图8为本专利技术对比例2制备的中间体1高效液相色谱图。图9为本专利技术对比例3制备的中间体1高效液相色谱图。具体实施方式以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；/n具体包括以下步骤：/nS1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；/nS2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；/n其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。/n

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；
其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。


2.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑。


3.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述缚酸剂与起始原料的摩尔量比为2:1。


4.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮或乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑希冬，邹斌彬，谭鑫强，吴超男，陈雪兰，龙承基，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43