用于制备苯二氮*衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备生物活性分子，尤其是合成呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的方法和中间体。本发明专利技术还涉及用于制备式(I)的化合物的方法和中间体。特别地，本发明专利技术还涉及用于制备化合物(I‑a)的方法和中间体。

Methods for the preparation of benzodiazepine derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备苯二氮*衍生物的方法相关申请本申请要求2017年2月16日提交的第62/459,955号美国临时申请和2017年2月16日提交的第62/459,953号美国临时申请的权益。将上述申请的全部教导通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于制备生物活性分子，尤其是用于呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的合成的方法和中间体。专利技术背景人呼吸道合胞病毒(HRSV)是反义单链RNA副粘病毒(KM.Empey等人,Rev.Anti-InfectiveAgents,2010,50(5月1日),1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，并影响所有年龄的患者。成人的症状通常不严重，通常类似于轻度感冒。然而，在婴儿和幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，其中许多需要住院治疗。几乎所有儿童到3岁时都已经被感染过。已知感染RSV更有可能发展为ALRI的高风险群体。患有肺病或心脏病的早产儿和/或婴儿发展成ALRI的风险最高。其他高风险群体包括老年人、患有慢性心脏病和/或肺病的成人、干细胞移植患者和免疫抑制者。目前，没有可用于预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗是一种单克隆抗体，可预防性地用于预防高风险婴儿，例如早产儿和患有心脏病和/或肺病的婴儿的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其用于一般目的。利巴韦林也被用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对于所有人群类型和年龄都可以广泛使用的新的和有效的HRSV治疗存在重大的医学需求。已经有已在以下出版物中公开的几种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO2012/080451、WO2012/080450、WO2012/080449、WO2012/080447、WO2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。用于治疗HRSV的其他N-蛋白抑制剂的实例已经在以下出版物中公开：WO2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例已经在以下出版物中公开：WO2011/005842、WO2005/042530、AntiviralRes.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已在以下出版物中公开：WO2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。需要开发HRSV的有效治疗。本专利技术已经鉴定了作为氨基杂芳基取代的苯二氮并且抑制HRSV的化合物。本专利技术包括制备化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。专利技术概述本专利技术提供了用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，优选地，为任选取代的吡啶基；每个n独立地选自1和2；优选地，每个n为1；m为0、1、2、3或4；优选地，m为0；R1选自：1)任选取代的-C1-C8烷基；2)任选取代的-C3-C8环烷基；和3)任选取代的3至12元杂环；供选择地，两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成稠环；两个偕R1基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环；或非相邻碳原子上的两个R1基团一起形成桥连基团，如–CH2-或–CH2CH2-。优选地，当m不为0时，每个R1为甲基。优选的式(I)的化合物为化合物(I-a)：本专利技术还涉及提高产物收率和减少中间体的处理步骤以及大规模制备式(I)的化合物，如化合物(I-a)的方法。这些化合物可用作RSV抑制剂。专利技术详述在其主要实施方案中，本专利技术提供了用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：其中R1、m和n是之前定义的。在某些实施方案中，选自以下列出的基团：方法包括以下步骤：1)使式(VII)的化合物，其中R7选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基和杂芳基；X是离去基团，例如但不限于卤素或-邻三氟甲磺酸酯；与式(VII-X)的化合物反应，其中PG为氢或氨基保护基，例如但不限于cbz、Boc、甲氧羰基、或9-芴基-甲氧羰基；以制备式(VIII)的化合物，2)使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应：其中R1、m和n如之前所定义的；以制备式(X)的化合物：3)使式(X)的化合物与式(III)的化合物反应，其中R5选自–O(CO)O-R6、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且R6选自任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8环烯基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；以形成式(V)的化合物，和4)使式(V)的化合物与环化试剂反应以形成式(I)的化合物。式(VIII)的化合物的优选的实施方案为式(VIII-a)、式(VIII-b)或式(VIII-c)的化合物：其中R4选自卤素、甲基、CF3和CN。式(VIII)的化合物的更优选的实施方案为式(VIII-d)的化合物，式(X)的化合物的优选的实施方案为式(X-a)、式(X-b)或式(X-c)的化合物：式(X)的化合物的更优选的实施方案为式(X-d)的化合物：在优选的实施方案中，式(III)的化合物为化合物(III-a)：式(V)的化合物的优选的实施方案为化合物(V-a)。式(III)的化合物可以通过使化合物(IV)，与式Y-C(O)R5的活化剂反应形成，其中Y为离去基团，如卤素或1-咪唑基。化合物(IV)可以例如通过拆分化合物(IV)及其对映体的外消旋混合物来制备。在一个实施方案中，本专利技术提供了无定形固体形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，式I的化合物优选为化合物(I-a)或其药学上可接受的盐，且更优选地，式(I)的化合物为化合物(I-a)游离碱。在另一个实施方案中，本专利技术提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的无定形固体形式和用于增强活性的药学上可接受的亲水聚合物的组合物。在本专利技术该方面的一个实施方案中，亲水聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的化合物的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170216 US 62/459953;20170216 US 62/4599551.一种用于制备式(I)的化合物的方法，



其中

是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个n独立地选自1和2；
m为0、1、2、3或4；和
R1选自：
1)任选取代的-C1-C8烷基；
2)任选取代的-C3-C8环烷基；
3)任选取代的3-至12-元杂环；
供选择地，两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成稠环；两个偕R1基团与它们所连接的碳原子一起形成螺环；或非相邻碳原子上的两个R1基团一起形成桥连基团，如–CH2-或–CH2CH2-；
所述方法包括以下步骤：
(a)使式(VII)的化合物，



其中R7选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基和杂芳基；且X是离去基团；
与式(VII-X)的化合物反应，



其中PG为氢或胺保护基；
以制备式(VIII)的化合物：



(b)使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应：



以制备式(X)的化合物：



(c)使式(X)的化合物与式(III)的化合物反应



其中R5选自–O(CO)O-R6、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且R6选自任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C8环烯基、任选取代的3至8元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
以制备式(V)的化合物，

和
(d)使式(V)的化合物与环化试剂反应以形成式(I)的化合物。


2.权利要求1所述的方法，其中为


3.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在质子溶剂中在约10℃至约70℃的温度下进行。


4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R7是氢，并且步骤(a)在酰胺偶联剂的存在下进行。


5.权利要求4所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：金寅锺，于建明，T·P·布莱斯德尔，J·帕那斯，B·C·舒克，柯日新，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US