一种他达拉非杂质G的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他达拉非杂质G的制备方法。制备过程为：S1.化合物6与氨化试剂反应并拆分，得化合物7；S2.化合物7和胡椒醛经Pictet‑Spengler反应，得化合物8；S3.化合物8经酰化反应，得化合物9；S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示。本发明专利技术所述制备方法采用的物料廉价易得，整个制备过程中几乎不需要使用昂贵的物料和试剂，成品优势明显，即制备方法中每一化学单元操作简单，实验条件温和，无需苛刻的实验条件，且后处理简单；每一步反应的转化率高，收率高，几乎均可超过80％，且每步反应纯度高，达到了95％以上，适宜大规模化生产制备。

A preparation method of tadalara non impurity G

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非杂质G的制备方法
本专利技术涉及药物杂质合成
，更具体地，涉及一种他达拉非杂质G的制备方法。
技术介绍
他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达拉非降解产物，对药品的安全性和有效性具有重要影响。因此药监部门对药物杂质越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。杂质G的结构如下式所示：目前已有的杂质G的制备方法很少，其中，大多是以他达拉非为原料经过氧化、重排或者酰胺化等反应得到，其制备路线如下所示：该方法首先通过特定氧化条件，在冰浴下先用Oxone(过硫酸氢钾复合盐)和底物反应，再用mCPBA处理反应液，转化率较低，纯化方法采用柱层析法得到杂质H，但是其纯度只有大约80％；杂质H在强碱条件下经adol缩合，然后脱水得到杂质G。同时文献并未报导纯化的方法以及收率情况。为便于他达拉非杂质的检测、分析和控制，有必要提供一种杂质G的简便、快速、原料易得的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种他达拉非杂质G的制备方法。本专利技术所述制备方法采用的起始物料简单、廉价易得，反应过程简单、反应条件温和，几乎不需要使用昂贵的物料和试剂，以及设备；且每一步反应的转化率高，收率高，几乎均可超过80％，经一步优化反应条件后，几乎所有反应的收率均能超过90％，且每步反应的纯度高，可达95％以上，适宜工厂大规模化生产制备。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种他达拉非杂质G的制备方法，包括如下步骤：S1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；S3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：具体的合成路线如下所示：优选地，S1.中，所述氨化试剂为氨的水溶液、氨的醇溶液或氨气。优选地，S1.中，所述氨化试剂为体积浓度为35％的氨水或体积浓度为10％的氨/低级醇溶液。更优选地，所述氨/低级醇溶液中的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；进一步优选地，所述氨/低级醇溶液中的低级醇乙醇。优选地，S1.中，所述拆分以L(+)酒石酸、L-扁桃酸或L-脯氨酸为拆分剂、在结晶溶剂存在下进行结晶拆分。优选地，所述结晶溶剂为低级醇或腈类溶剂；更优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述腈类溶剂为乙腈。优选地，所述结晶的方式为梯度结晶；更优选地，所述梯度结晶为反应液加入拆分剂之后，先降温至10～20℃，析出白色固体；然后再降温至-10℃，直至析出所有白色固体。更优选地，S1.的具体过程为：化合物6与氨化试剂反应，待反应结束后，反应液浓缩后，加入低级醇或腈类溶剂溶解，并升温至30～50℃，再加入拆分剂，先降温至10～20℃，析出白色固体；然后再降温至-10～0℃，析出白色固体，最后经溶解、萃取和干燥，制备化合物7。进一步优选地，S1.中白色固体析出后，过滤得白色固体，并将白色固体溶于水中，并调节pH为6～7，并加入有机溶剂进行萃取，得有机相，最后将有机相浓缩后并干燥，得到化合物7。优选地，萃取采用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇；更优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。优选地，S2.中，所述Pictet-Spengler反应在以三氟乙酸作为催化剂的条件下进行。优选地，S2.中，所述三氟乙酸的添加量为相对于化合物7摩尔量的8％～10％；更优选地，所述三氟乙酸的添加量为相对于化合物7摩尔量的10％。优选地，S2.中，所述Pictet-Spengler反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙醇。优选地，S3.中，酰化反应采用的本领域此类反应常用的酰氯化合物进行反应，例如采用氯乙酰氯进行反应。优选地，S4.中，所述环化反应的温度为70～80℃；更优选地，所述环化反应的温度为79～81℃。优选地，S4.中，所述脱去保护基的反应温度为70～90℃。优选地，所述化合物6通过如下方法制备得到：化合物3与丙二酸二甲酯反应，得到化合物4；然后化合物4进行溴化反应，得到化合物5；化合物5和苄溴在碱试剂存在下反应，得到化合物6；其中化合物3、化合物4和化合物5的结构如下所示：具体的合成路线如下所示：优选地，化合物4的制备过程为：在惰性气体氛围下，化合物3与丙二酸二甲酯在金属催化剂(金属配合物)和碱试剂的存在下，加热至100～150℃反应，制备化合物4。更优选地，化合物4的制备过程中，所述金属催化剂为本领域中此类反应常用的金属催化剂，例如钯、铜或钛的配合物等；所述碱试剂为本领域常用的碱性物质，例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；进一步优选地，所述金属催化剂为Pd(dba)3；所述碱试剂为碳酸铯。优选地，化合物5的制备过程为：在0～2℃条件下，将溴水滴加至化合物4中，滴加完毕后室温条件下反应，制备化合物5。优选地，化合物6的制备过程中，采用的碱试剂为本领域常用的碱性物质，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠·、氢化钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。优选地，所述化合物3通过如下方法制备得到：以苯胺和丙炔酸甲酯为原料，反应得到化合物1；然后化合物1在多聚磷酸催化下，反应得到化合物2；化合物2与溴化剂再进行溴代反应，得到化合物3；其中化合物1和化合物2的结构如下所示：具体的合成路线如下所示：优选地，化合物1的制备过程中，反应温度为70～90℃；更优选地，加热温度为80℃。优选地，化合物2的制备过程中，反应温度为90～110℃；更优选地，加热温度为100℃。优选地，化合物3的制备过程中，溴代反应采用本领域内常用的溴化物，例如N-溴代琥珀酰亚胺、PBr3、HBr、FeBr3或Br2；反应温度为70～90℃；更优选地，所述溴化物为N-溴代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；/nS2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；/nS3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；/nS4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；/n其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.化合物6为原料，与氨化试剂反应，并进行拆分，得到化合物7；
S2.化合物7和胡椒醛经Pictet-Spengler反应，得到化合物8；
S3.化合物8经酰化反应，得到化合物9；
S4.化合物9与甲氨发生环化反应，得到化合物10，然后脱去保护基，得到杂质G；
其中化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10和杂质G的结构如下所示：





2.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S1.中，所述氨化试剂为氨的水溶液、氨的醇溶液或氨气。


3.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，S1.中，所述拆分以L(+)酒石酸、L-扁桃酸或L-脯氨酸为拆分剂、在结晶溶剂存在下进行结晶拆分。


4.根据权利要求3所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为低级醇或腈类溶剂。


5.根据权利要求3所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述结晶的方式为梯度结晶。


6.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：周泽银，宿亮，徐彬滨，曾航日，郭伟，钟超泽，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43