N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型制造技术

本发明专利技术涉及[(2R,3S,4R,5S)‑1‑丁基‑2‑(羟基甲基)‑哌啶‑3,4,5‑三醇的结晶型、其制备方法、含有此结晶型的医药组合物、及其作为药剂，尤指作为糖脂生物合成抑制剂的用途。

Crystal form of nojirimycin

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型
本专利技术涉及N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，下文中亦称为“化合物”]的结晶型：其制备方法、包含该结晶型的医药组合物、自此结晶型制备的医药组合物及其作为糖脂生物合成抑制剂的用途，其用于底物减量疗法中以减少患有糖脂贮积疾病或相关病症的患者中糖脂的量；特别用于治疗或预防C型尼曼匹克氏病(Niemann-PicktypeCdisease)、1型、2型及3型高歇氏病(Gaucherdiseasetypes1,2and3)、GM2神经节苷脂累积病(泰-萨氏病(Tay-Sachsdisease)、山多夫氏病(Sandhoffdisease)、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病、法布瑞氏病(Fabrydisease)、辛德勒疾病(Schindlerdisease)、史密斯-蓝利-欧比司症候群(Smith-Lemly-Opitzsyndrome)、丹吉尔病(Tangierdisease)、IV型粘脂贮积病、粘多糖贮积病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、亨廷顿氏症(Huntington’sdisease)、多囊性肾病、达里埃氏病(Darier'sdisease)及格林-巴利症候群(Guillain-Barrésyndrome)。除上文所列示的糖脂贮积疾病或相关病症以外，亦已提出亚胺糖在以下治疗中的潜在用途：人类恶性肿瘤的发炎性组分；传染病，例如尿路感染；神经元病症及神经退化过程，例如阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症(Lewy-Bodydementia)；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)、哮喘及败血症；克拉伯病(Krabbedisease)；及囊性纤维化(例如，参见WO1999/062517、WO2002/055498、WO2006/037069、WO2006/125141、WO2007/014327、WO2007/123403、WO2009/001097)。现有技术已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为葡萄糖神经酰胺合酶(GCS；神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:N-酰基鞘胺醇D-葡萄糖基转移酶，EC2.4.1.80)的抑制剂(WO1994/026714)。另外已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为非溶酶体葡糖苷酰鞘氨醇酶(GbA2，葡糖苷酰鞘氨醇酶β2)的抑制剂。GCS抑制剂可用于治疗糖脂贮积疾病、与糖脂累积相关的疾病、糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的微生物引起的传染病、合成葡萄糖神经酰胺必需或重要的传染病、发生过度糖脂合成的疾病、神经元病症及神经元损伤。GCS系将尿苷二磷酸-葡萄糖及神经酰胺的组装体催化为糖脂、葡萄糖神经酰胺的细胞内酶。已开发GCS在调节神经酰胺含量方面的作用，此乃因此分子可诱导凋亡性细胞死亡。亦已研究GCS在维持胆固醇/糖脂“筏(raft)”(似乎参与多种信号转导事件的具有特定渗透率及功能的细胞表面膜结构域)方面的作用。人们认为GCS系治疗某些人类疾病的靶标。葡萄糖神经酰胺及结构相关糖脂贮积在患有遗传性疾病的患者的溶酶体中，所述遗传性疾病起因于一种必需糖脂-降解酶的突变，例如高歇氏病、GM2神经节苷脂累积病(泰-萨氏病、山多夫氏病、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病及法布瑞氏病。糖脂贮积亦发生在患有遗传性贮积疾病(例如C型尼曼匹克氏病、粘多糖贮积病及IV型粘脂贮积病)的一些组织(例如神经元组织)中或患有遗传性器官结构疾病(例如多囊性肾病)的一些组织(例如肾组织)中。可施用GCS抑制剂以降低病变细胞中的糖脂合成速率，使得存在较少糖脂以供贮积，此一治疗方式称为底物减少疗法。研究已证实，GCS抑制剂可用于减少在糖脂贮积的细胞及动物模型中所见的糖脂累积。GCS抑制剂N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ)在EU及US经指定用于治疗1型高歇氏病，且在EU经指定亦用于治疗C型尼曼匹克氏病。人们认为GbA2系治疗某些人类疾病的靶标。高歇氏病小鼠(P.K.Mistry等人；ProcNatlAcadSciUSA2014；111(13):4934-9)及C型尼曼匹克小鼠中GbA2基因的缺失显著挽救其临床表型，此表明GbA2抑制剂可用于治疗高歇氏病或其他糖脂贮积疾病。经受聚葡萄糖硫酸钠诱导的结肠炎的高歇氏病小鼠中GbA2基因的缺失或经受绿脓杆菌感染的囊性纤维化上皮支气管细胞中GbA2的药理学抑制二者皆减少发炎性反应，此表明GbA2抑制剂可用于治疗发炎性疾病或其他疾病固有的发炎。WO1994/026714揭示化合物、其产生方法及其作为糖脂生物合成抑制剂的用途。WO2004/054975揭示制备化合物的替代方法，其中化合物经揭示系以白色至灰白色粉末形式获得。在患有法布瑞氏病的患者的Ib期研究中，除酶替代疗法以外用化合物治疗展示认为与疾病发展有关的代谢底物的血浆含量明显下降。
技术实现思路
现已发现可在某些条件下发现化合物的特定结晶型。此外，已发现化合物的该结晶型的某些制造方法。鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途，化合物的该结晶型系新颖的且可具有有利的性质。化合物的此等有利性质可包括较少量的杂质；药理学上更有利的杂质概况；优选的化学及/或物理稳定性；良好的流动性质；良好的易碎性质；在贮积时较小的结块或聚结倾向、较少着色、低吸湿性；优选的制造再现性(例如优选过滤参数、优选形成再现性及/或优选沉降)；及/或界定的形态及/或粒径，例如特定言之适于(例如)与医药上可接受的赋形剂乳糖(例如特定言之无水乳糖)直接掺和的特别调适的粒径分布。化合物与一或多种稀释剂(例如特定言之乳糖)的此一直接掺和在扩大规模时可导致较低的风险及/或较高的产率，且可展现低的分离倾向及良好的盖伦(galenical)性质(例如优选流动性质、及/或较小黏附倾向、及/或优选振实密度、及/或容积密度)，且可适用于制备固体医药调配物(例如特定言之用于填充胶囊)。化合物的此结晶型可特定言之适用于在需要高药物负载的情形下制造某些医药组合物的方法中。具体而言，根据目标适应症，可需要约2g化合物/天的高剂量。另外，已知诸如化合物的亚胺糖具有令人不悦且持久的味道，此需要在经口投与时对活性成分进行有效的掩味及/或囊封。此结晶型的制造方法可特别简单、成本有效、可扩大且可转移。附图简要说明图1显示如自实例1获得的呈结晶型1的化合物的X-射线粉末衍射图。该X-射线衍射图显示，在所指定的衍射角2θ处具有相较于图中最强峰的以下百分比的相对强度(相对峰强度在括号中给出)的峰(报告3-30°2θ范围内的经选择峰)：5.6°(100％)、12本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇的结晶型，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170601 EP PCT/EP2017/0632871.一种化合物[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇的结晶型，



其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。


2.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。


3.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。


4.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其基本上显示如图1中所绘示的该X-射线粉末衍射图案。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型显示在约130℃下出现吸热熔融峰，如藉由差示扫描量热法所测定。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中D50等于或大于50μm。


7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中
D50为约50μm至约150μm；且
D90为约100μm至约400μm。


8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型的方法，其中该方法包含：
I)步骤1，其包含：
i.制备化合物在异丙醇中的溶液，其中优选使用相对于化合物的重量约100ww％至140ww％的异丙醇；
ii.将该溶液升温至约45℃至60℃；
xii.添加无水丙酮，其中添加相对于化合物的重量约450ww％至550ww％且其中该丙酮系在约30min期间添加；
iii.将所获得的溶液以恒定速率冷却至约-5℃至+5℃；
iv.在约0℃下搅动1小时至3小时；
v.藉由固体-液体分离法分离产物；
vi.用无水丙酮洗涤固体，其中使用相对于化合物的重量约250ww％至300ww％的丙酮；及
vii.干燥；及
II)步骤2，其包含：
i.在约45℃下，将该第一结晶步骤的产物溶解于相对于化合物的重量约200ww％至250ww％的甲醇中；
ii.经活性碳过滤；
iii.用相对于化合物的重量约90ww％的甲醇洗涤该活性碳；
iv.在真空下浓缩溶液；
v.将前一步骤的蒸馏残余物溶解于相对于化合物的重量约60ww％至65ww％的甲醇及约4ww％至8ww％的水中；
vi.将溶液升温至约55℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：维特尔·奥利韦拉，伊万·波戈雷利克，吉恩保罗·鲁杜伊特，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH