氟西汀在制备诱导听觉皮层可塑性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生命科学/医学领域，涉及提高脑感觉系统可塑性，维持脑健康的方案，具体涉及氟西汀在诱导听觉皮层可塑性中的应用。本发明专利技术利用氟西汀对脑兴奋性的调节作用，建立一种改变听觉皮层可塑性新策略。所述氟西汀可以改善、提高听觉皮层可塑性，在诸多神经系统问题中都具有普遍适用性和广泛的应用前景。

The application of fluoxetine in the preparation of drugs to induce the plasticity of auditory cortex

【技术实现步骤摘要】
氟西汀在制备诱导听觉皮层可塑性的药物中的应用
本专利技术属于生命科学/医学领域；本专利技术涉及提高脑感觉系统可塑性，维持脑健康的方案，具体涉及氟西汀在诱导听觉皮层可塑性中的应用。
技术介绍
大脑发育的早期，脑结构发育还未发生，神经元具有幼儿时期的突触结构和不成熟的胞外基质，此时的脑具有极高可塑性，我们把这个时期称为大脑发育的“关键期”。在听觉系统，普遍认为，声音的感知依赖于初级听皮层的正常发育。大脑发育“关键期”时，初级听皮层对声音的频率信息，时间信息，强度信息的编码区域受到环境声音的塑造，这种声音引起的皮层结构变化能持续至成年。“关键期”结束后，不注意的或是被动的声音环境已不足以引起听皮层的变化。可塑性调制需要调动更多的大脑功能，比如注意力，奖赏和新奇刺激。多数研究认为，脑内兴奋性与抑制性之间的平衡是控制脑可塑性的关键。比如：将成年大鼠放入黑暗的环境中能诱导出类似于幼儿脑的视觉可塑性。我们发现，氟西汀能改变脑内兴奋性与抑制性之间的平衡，使听皮层出现类似“关键期”的可塑性。所有的人都认可大脑对人体的重要性，但如果没有明显的眩晕疼痛，几乎没有人注意到自己的大脑是否健康。随着人类人口的增长和环境污染问题的不断发展，诸多影响大脑健康的不良因素成为了人类急需面对的问题。有研究显示，低浓度铅污染会损伤大脑听觉系统对方位信息的分辨能力。生活在机场旁的儿童长期受到噪音的污染，会引起大脑认知功能下降。通过学习和训练大脑可以部分改善发生变化的大脑功能，这是由于大脑能够受到环境经验进一步自我塑造，我们称之为脑可塑性。如何通过改变脑可塑性让大脑变得更加健康成为人类日益增长的迫切需求。目前诱导听皮层可塑性可使用基底神经节电刺激或听觉行为训练。基底神经节电刺激可促进中脑基底区域的胆碱能释放，改变皮层兴奋性与抑制性比率，提高可塑性，但需要手术埋藏刺激电极，创伤较大。特定声刺激与动物的行为相联合并通过训练的方式同样可诱导听皮层的可塑性变化，但需花费大量的时间(Zhouetal.,2010；Zhangetal.,2013；Zhuetal.,2016；Liuetal.,2018)。氟西汀(Fluoxetine,FLX)是一类选择性五羟色胺再摄取抑制剂，这类药物可以选择性的抑制突触前膜对五羟色胺(5-HT)的回收，调节脑内五羟色胺能神经递质，改变大脑兴奋与抑制性比率。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的缺陷，本专利技术利用氟西汀对脑兴奋性的调节作用，建立一种改变听觉皮层可塑性新策略。“噪音理论”一直被认为控制着中枢神经系统的发育。关键期内，随着抑制性神经系统的逐渐发育，过多的兴奋性噪音被抑制性神经递质祛除，同时大脑可塑性伴随抑制性神经系统的发育完善降低至成年水平。因此，皮层兴奋性与抑制性的比率被认为是“重启”关键期可塑性的重要开关。本专利技术对慢性氟西汀用药后大鼠听皮层抑制性相关蛋白的检测发现，听皮层抑制性神经系统PV蛋白及其胞外基质PNN的表达水平降低，提示氟西汀能有效调节皮层兴奋性与抑制性之间的比率。对比幼年组动物，发现这种变化向幼年脑方向发展。目前，能够改变听皮层兴奋性与抑制性比率的办法有很多，但是能够成功诱导听皮层的方法并不多。使用基底神经节刺激促进胆碱能的释放，能有效提高听皮层可塑性。这种方法需要在基底神经节部位埋藏一个刺激电极，使用电流才能驱动胆碱能递质的释放，因而对大脑创伤极大。同样的，白噪音同样可以在成年期诱导可塑性，但是长时间的噪音暴露会引起动物不适。氟西汀本身是临床抗癫痫用药，给予溶解于动物的饮用水的氟西汀即可引起皮层兴奋性与抑制性比率的变化，诱导出类似关键期的可塑性。药品来源方便，操作简单，实用化程度高。本专利技术提出了氟西汀在制备诱导听觉皮层可塑性的药物中的应用。大脑在发育关键期时，非常容易受到环境因素的影响，这是由于此时的大脑具有非常高的可塑性。关键期之后的大脑可塑性变得很低，提高大脑的可塑性，接近于幼年时期的程度，本专利技术中称之为“诱导”。本专利技术提出了氟西汀在制备改善、提高听觉皮层可塑性的药物中的应用。本专利技术还提出了氟西汀在制备预防和/或治疗和/或改善听觉障碍性疾病或听觉功能异常的药物中的应用。其中，所述听觉障碍性疾病包括老龄化引起的听力减退；重金属，药物或噪音(如中等强度噪音引起的听觉神经系统问题)等环境引起的听觉异常；由遗传因素引起的神经性耳聋；认知系统病变引起的听感觉异常等等均属于本专利技术权利要求的保护范围。其中，所述氟西汀改变听皮层神经元频率选择特性，和/或增大选择性神经元数量，和/或增大选择性神经元表达面积。其中，所述氟西汀改变听皮层频率拓扑结构。其中，所述氟西汀弱化听皮层抑制性神经系统功能。其中，所述氟西汀改变大鼠听皮层抑制性神经递质系统相关蛋白表达，促进胞外基质PNN类蛋白向幼年方向发展。本专利技术还提出了一种改善、提高听觉皮层可塑性的药物组合物或试剂盒，所述药物组合物或试剂盒包括有效量的氟西汀；药物组合物或试剂盒说明书(包括氟西汀用药剂量、用药剂量与用药周期)。本专利技术还提出了氟西汀联合感觉训练、丰富环境在制备改善、提高听觉皮层可塑性的药物中的应用。本专利技术还提出了所述氟西汀联合感觉训练、丰富声环境在制备改善、提高听觉皮层可塑性的药物中、在制备预防和/或治疗和/或改善听觉障碍性疾病或听觉功能异常的药物中的应用。其中，丰富环境指的是动物的饲养环境空间大，内置物体丰富而新奇，成员较多，不仅提供多感官刺激和运动的机会，而且赋予了相互间社交行为可能。丰富声环境是指将声音刺激作为一种新的元素加入传统意义的丰富环境当中。丰富环境与特定声音刺激组合，已经证明能够改变大鼠的听觉皮层频率调谐能力。本专利技术还提出了一种改善、提高听觉皮层可塑性的方法，所述方法包括配制浓度为200mg/L的氟西汀，溶解于动物的日常饮水中，给予有需要的个体4周时间。优选地，所述氟西汀的浓度为200mg/L。本专利技术中使用200mg/L浓度氟西汀溶液连续喂食大鼠4周，利用在体电生理技术验证了氟西汀药物能够诱导听皮层类似关键期可塑性。本专利技术还提出了一种基于听皮层频率地形图检测听皮层可塑性的方法，在使用慢性氟西汀用药的同时给与7kHz纯音刺激，采用电生理技术，检测待测对象(如大鼠)听皮层频率地形图，基于检测获得的所述待测对象听皮层频率地形图，判断氟西汀是否明显增大了7kHz选择性神经元数量与表达面积。在使用慢性氟西汀用药的第4周，同时给与7kHz纯音刺激；采用电生理技术，绘制待测对象听皮层频率地形图；同时设置对照组；检测待测对象7kHz选择性神经元数量、代表区面积。在一具体实施方式中，本专利技术在使用慢性氟西汀用药的第4周，同时给与7kHz纯音刺激；采用电生理技术，绘制大鼠听皮层频率地形图；对照正常动物，发现记录到的7kHz选择性神经元数量比正常动物多，并且其代表区面积比正常动物大。由于纯音刺激并不能引起成年期动物的听皮层频率代表区扩张，氟西汀诱导的类似发育关键期可塑性在纯音刺激下能够被电生理技术检测到。这种策略常被应用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氟西汀在制备诱导听觉皮层可塑性的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.氟西汀在制备诱导听觉皮层可塑性的药物中的应用。


2.氟西汀在制备预防和/或治疗和/或改善听觉障碍性疾病或听觉功能异常的药物中的应用。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述听觉障碍性疾病包括老龄化引起的中枢听觉功能减退；环境引起的中枢听觉异常；低浓度铅暴露引起的听觉方位分辨异常；认知系统病变引起的听感觉异常。


4.如权利要求1-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述氟西汀改变听皮层神经元频率选择特性，和/或增大选择性神经元数量，和/或增大选择性神经元表达面积。


5.如权利要求1-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述氟西汀改变听皮层频率拓扑结构。


6.如权利要求1-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述氟西汀弱化听皮层抑制性神经系统功能。


7.如权利要求1-3之任一项所述的应用，其特征在于，所述氟西汀促进胞外基质PNN类蛋白向幼年方向发展。


8.一种改善、提高听觉皮层可塑性的药物组合物或试剂盒，其特征在于，所述药物组合物或试剂盒包括氟西汀；药物组合物或试剂盒说明书，包括氟西汀用药方式、用药剂量与用药周期。


9.氟西汀联合感觉训练、丰富声环境在制备改善、提高听觉皮层可塑性的药物中的应用。


10.如权利要求9所述的氟西汀联合感觉训练、丰富声环境在制备改善、提高听觉皮层可塑性的药物、在制备预防和/或治疗和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓明，程远，陈茹茹，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31