治疗抗药性肿瘤的组合物及其使用方法技术

本文中提供了通过抑制至少两种癌症生物标志物而使癌细胞对癌症治疗(例如对抗癌药物)敏感的方法和组合物。还提供了治疗和/或预防癌症(包括减小肿瘤大小)的方法。还提供了包含与抑制分子(如siRNA)和/或抗癌药物缔合的纳米颗粒的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗抗药性肿瘤的组合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月31日递交的第62/479931号美国临时专利申请系列的权益，其通过引用整体并入本文中。序列表的并入与本申请一起递交的以ASCII文本文件电子提交的序列表(名称：序列表_52553-173956.txt；大小：20638字节；和创建日期：2018年3月30日)的内容通过引用整体并入本文中。专利技术背景近年来，在了解癌症患者治疗后的药物功效方面已取得了长足的进步。Uramoto等人,LungCancer2011；73:361-365。这种提高的兴趣主要是由于患者获得的抗药性。Brown等人,NatureReviewsCancer2014；14:747-753。这些抗性病例的原因与对治疗后生物化学的了解不足有关。这些生物化学问题的主要部分部分与癌细胞中补偿药物作用的过表达的致癌基因或突变有关。在癌症患者中经常见到的生物标志物包括细胞生长所需的酪氨酸激酶受体家族。Witton等人,JPathol2003；200:290-297。可以预见地是，癌细胞中这些基因的上调导致肿瘤的非受控生长。例如，表皮生长因子受体(EGFR)、KRAS和HER-2是这些上调的致癌基因中的很少数。使这种情况复杂化的是，并非癌症患者中所有这些上调都是常见的。Ludwig等人,NatureReviewsCancer2005；5:845-856。另外，这些基因还可以以可以进一步改变整体功能的遗传突变或获得性突变的形式存在。因此，药物需要靶向这些野生型生物标志物，并且还必须为特异性针对突变的。在所有癌症中，由于患者间突变的绝对数量的变化，肺癌大多受到影响。在肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)占病例的几乎80％(Inoue等人,CancerChemotherPharmacol2015；76:155-161)，并且几乎10％的NSCLC患者携带EGFR突变。除EGFR外，其他显性突变(如KRAS或ALK)也很普遍。因此，已经做出努力以缓慢地引入个性化药物来靶向特定突变。在大多数药物中，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)被用于靶向这些突变。肺癌病例中的一线和二线治疗主要包括FDA批准的免疫治疗性PD-L1检查点抑制剂与TKI(如厄洛替尼或吉非替尼)的混合物。这两种小分子抑制剂均与EGFR的胞内结构域结合，并特异性抑制它的下游通路。另外，尽管具有低特异性，但这些药物也可以结合并抑制其他的酪氨酸激酶受体。XuY等人,CancerBiolTher2010；9:572-582。两种药物都靶向在NSCLC患者中非常常见的突变的EGFR。近年来，由于治疗复发病例的增加，总体存活率出现了急剧的下降。许多复发与获得的抗药性有关。由于抗性，药物作用通常在治疗持续时间结束之前就失败了。因此，现在正在进行几项研究来确认抗性的原因，以希望增加药物效力。然而，根本原因仍然不是很清楚。专利技术概述本公开涉及使抗治疗性癌细胞对癌症治疗敏感和/或复敏的方法。在某些方面，所述方法包括降低所述癌细胞的至少两种上调的生物标志物基因的表达。在某些方面，所述癌症治疗可以是施用抗癌药物。在某些方面，通过施用抑制剂来降低所述上调的生物标志物基因的至少一种的表达或至少两种的表达。在某些方面，抑制剂为小分子抑制剂、抑制性抗体和/或抑制性核酸。在某些方面，所述核酸可以为抑制性siRNA。在某些方面，所述至少两种上调的癌症生物标志物基因中的两种为AXL和FN14。在本文中所公开的方法的任何方面，可以通过纳米颗粒递送与纳米颗粒连接的抑制性siRNA，来降低上调的癌症生物标志物基因的表达。在某些方面，纳米颗粒可以经由特异性针对所述癌细胞的细胞表面标志物的抗体或其抗原结合部分靶向所述癌细胞。在某些方面，纳米颗粒可以通过受体介导的内吞作用被摄入细胞内。在某些方面，细胞表面标志物选自：EGFR、cMET、HER2、HGRF和PD-L1。在本文中所公开的方法的任何方面，所述方法还包括施用所述抗治疗性癌症对其有抗性的所述癌症治疗。在某些方面，所述抗治疗性癌症是对酪氨酸激酶抑制剂有抗性的。在某些方面，所述抗治疗性是对抗癌药物厄洛替尼、顺铂、吉非替尼或达沙替尼有抗性的。在某些方面，可以通过递送所述抑制剂中的至少一种的纳米颗粒来递送所述药物。在某些方面，癌症可以为非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。本公开还提供了治疗和/或预防癌症的方法。在某些方面，所述方法包括向患有癌症和/或肿瘤的对象施用：(i)所述癌症和/或肿瘤的至少两种上调的生物标志物基因的抑制剂，以及(ii)癌症治疗。在某些方面，所述施用杀死所述癌症和/或延迟所述肿瘤的生长和/或减小所述肿瘤的大小。在某些方面，与未治疗的对照相比，所述肿瘤的生长可被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小可被减小至少约25％、30％、40％或50％。在某些方面，与仅用所述抑制剂中的一种以及所述癌症治疗治疗的对照相比，所述肿瘤的生长可被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小可被减小至少约25％、30％、40％或50％。在某些方面，与仅用所述癌症治疗治疗的对照相比，所述肿瘤的生长可被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小可被减小至少约25％、30％、40％或50％。在某些方面，所述肿瘤的大小可被减小至少约25％、30％、40％或50％。在本文中所公开的方法的任何方面，由于联合所述癌症治疗同时施用至少两种抑制剂引起的所述癌症的死亡和/或生长的抑制或延迟和/或肿瘤大小的减小，可以大于由于联合所述癌症治疗分别施用所述抑制剂引起的对癌症死亡和/或生长和/或肿瘤大小的累加效应。换言之，所述方法产生了协同效应。在本文中所公开的方法的任何方面，所述癌症治疗可以是抗癌药物。在本文中所公开的方法的任何方面，所述至少两种上调的癌症生物标志物基因中的两种可以为AXL和FN14。在本文中所公开的方法的任何方面，可以通过纳米颗粒递送与所述纳米颗粒的表面连接的抑制性siRNA来施用所述抑制剂。在某些方面，纳米颗粒可以经由特异性针对肿瘤细胞的细胞表面标志物的抗体或其抗原结合部分靶向所述肿瘤。在某些方面，可以通过纳米颗粒递送来施用所述抗癌药物。在某些方面，相同的纳米颗粒递送抑制性siRNA中的至少一种。在本文中所公开的方法的任何方面，所述抗癌药物可以为酪氨酸激酶抑制剂。在某些方面，所述抗癌药物可以为厄洛替尼、顺铂、吉非替尼或达沙替尼。在本文中所公开的方法的任何方面，所述癌症可以为非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。在本文中所公开的方法的任何方面，所述抑制剂、纳米颗粒和/或抗癌药物中任一种的施用可以为静脉内的。本公开还提供了组合物，其包含纳米颗粒和能够抑制一种或多种过表达的癌症生物标志物基因的表达的至少一种或至少两种siRNA。在某些方面，所述组合物为冻干的。在某些方面，所述siRNA与纳米颗粒的表面连接。在某些方面，所述siRNA与所述纳米颗粒的表面的连接抑制siRNA与核酸酶蛋白的相互作用，和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.使抗治疗性癌细胞对癌症治疗敏感的方法，所述方法包括降低所述癌细胞中至少两种上调的生物标志物基因的表达，任选地其中所述癌症治疗为施用抗癌药物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/479,9311.使抗治疗性癌细胞对癌症治疗敏感的方法，所述方法包括降低所述癌细胞中至少两种上调的生物标志物基因的表达，任选地其中所述癌症治疗为施用抗癌药物。


2.如权利要求1所述的方法，其中通过施用抑制剂降低所述上调的生物标志物基因的至少一种的表达或至少两种的表达。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为小分子抑制剂、抑制性抗体或抑制性核酸，任选地其中所述核酸为抑制性siRNA。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述至少两种上调的癌症生物标志物基因中的两种为AXL和FN14。


5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中通过纳米颗粒递送与纳米颗粒连接的抑制性siRNA来降低所述上调的癌症生物标志物基因的表达，任选地其中所述纳米颗粒经由特异性针对所述癌细胞的细胞表面标志物的抗体或其抗原结合部分靶向所述癌细胞，任选地其中所述纳米颗粒通过受体介导的内吞作用被摄入所述细胞内，并且任选地其中所述细胞表面标志物选自：EGFR、cMET、HER2、HGRF和PD-L1。


6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括施用所述抗治疗性癌症对其有抗性的所述癌症治疗。


7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗治疗性癌症是对酪氨酸激酶抑制剂有抗性的。


8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗治疗性癌症是对抗癌药物厄洛替尼、顺铂、吉非替尼或达沙替尼有抗性的，任选地其中通过递送所述抑制剂中的至少一种的纳米颗粒来递送所述药物。


9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌或结肠直肠癌。


10.治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向患有癌症和/或肿瘤的对象施用：(i)所述癌症和/或肿瘤的至少两种上调的生物标志物基因的抑制剂，以及(ii)癌症治疗，其中所述施用杀死所述癌症和/或延迟所述肿瘤的生长和/或减小所述肿瘤的大小，任选地其中：(i)与未治疗的对照相比，所述肿瘤的生长被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小被减小至少约25％、30％、40％或50％；(ii)与仅用所述抑制剂中的一种以及所述癌症治疗治疗的对照相比，所述肿瘤的生长被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小被减小至少约25％、30％、40％或50％；或者(iii)与仅用所述癌症治疗治疗的对照相比，所述肿瘤的生长被抑制或延迟至少约25％、30％、40％或50％，和/或所述肿瘤的大小被减小至少约25％、30％、40％或50％。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述肿瘤的大小被减小至少约25％、30％、40％或50％。


12.如权利要求10或11所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉古拉曼·坎南，达纳杰·苏雷什，苏马沃·穆克尔吉，阿吉特·P·赞布雷，阿南迪·厄本德兰，
申请(专利权)人：密苏里大学管委会，
类型：发明
国别省市：美国;US