用于增加睑板腺脂质分泌的药剂制造技术

本文描述了用于增加由睑板腺分泌的脂质的量的组合物和方法。此类组合物和方法可用于治疗睑板腺功能障碍和由此引起的病症。

A drug used to increase the lipid secretion of meibomian gland

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增加睑板腺脂质分泌的药剂交叉引用本申请要求2017年3月29日提交的第62/478,501号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
睑板腺是垂直排列在睫毛附近的眼睑内的腺体。眼睑眨动的力量导致油分泌到后睑缘。该油是眼泪的“持久力量”，其有助于防止眼泪快速蒸发。在患有睑板腺功能障碍(MGD)的患者中，由于泪膜中的油过多或过少，因而视力受到影响。睑板腺是位于眼睑中的大型皮脂腺，并且其有别于皮肤，未与毛发相关联。睑板腺产生泪膜的脂质层，其保护泪膜免于水相的蒸发。睑板腺孔口位于睑缘的上皮侧，并且距离粘膜侧只有几百微米。该腺体位于上眼睑和下眼睑二者上，且上眼睑上腺体的量更多。单个睑板腺由成簇的分泌腺泡组成，这些分泌腺泡在长的中央导管周围呈圆形排列，并且通过短的小导管与睑板腺连接。中央导管的末端部分内衬有向内生长的上皮，该上皮覆盖自由睑缘并形成短的排泄导管，该排泄导管在睑缘的后部、恰好在内部眼睑边界附近的粘膜皮肤接合处前方开口为孔口。由脂质组成的油性分泌物在分泌腺泡内合成。脂质分泌物在接近于体温时为液体，并且作为澄清流体(称为“睑脂”)递送到睑缘的皮肤。其在上下睑缘上形成浅储器，并且由胆固醇、蜡、胆固醇酯、磷脂以及少量甘油三酯、三酰基甘油和烃的复杂混合物组成。单独的睑板腺在上下眼睑中平行排列，且在整个睑板长度上呈单排。该腺体的范围大致对应于睑板的尺寸。睑缘是生理上重要的脂质分泌物(睑脂)的来源。眼睑睑板腺分泌物形成泪膜的外层。归因于该泪膜脂质层的功能是：(1)在眨眼过程中促进眼睑运动的润滑剂，(2)防止水性泪液蒸发的屏障，以及(3)阻隔微生物和有机物质如花粉进入的屏障。运动的眼睑将睑脂横跨眼表面进行散布，并将其与泪腺产生的泪水(AT)混合。睑脂与AT的混合和散布产生被称为泪膜(TF)的接近连续的结构，其覆盖整个眼表面并且用于多种目的，包括保护、润滑、营养和抗微生物等。TF也与视敏度有关，因为它提供了更平滑的眼表面，这改善了眼的光学性质。然而，TF并不均匀，鉴于脂质不容易形成水溶液并且倾向于通过形成明显疏水的富含脂质的亚相而分离，因此这并不令人惊讶。关于TF结构的经典观点假定了TF的三层组织结构。由于脂质通常比水密度小，因此它们积聚在水性亚相表面上，从而形成富含脂质的TF最外层(也称为泪膜脂质层或TFLL)。在TFLL下方是富含水溶性蛋白质、碳水化物、盐和其它或多或少亲水性的化合物的更亲水的水性层。据认为，最接近角膜上皮的是相对亲水的富含粘蛋白的糖萼层，该层主要由膜结合的粘蛋白形成。通过使用干涉测量法，TFLL的深度估计约为40-90纳米，而发现水性层厚得多，约为4微米。重要的是认识到所有这三层都是柔软的动态结构，其中由于许多同时显现的因素而发生变化，例如，眼睑的机械运动，睑脂、泪水和粘蛋白的持续分泌，以及AT蒸发及通过鼻导管的排出。如果眼睛被迫保持张开不眨眼，则人的TF将迅速变差、变薄并破裂——这种现象被称为泪膜破裂。以秒为单位测量人的泪膜破裂时间(TBUT)。它长期以来一直被认为是评价眼表面健康的重要且客观的诊断参数。TBUT广泛用于诊断干眼症的眼科实践，干眼症是一种多因素的病况(或疾病)，其发病和进展通常与TF，特别是TFLL的恶化有关。当破裂发生时，角膜暴露于空气，导致患者不适。TF不完全覆盖眼表面也增加了由于过度脱水、磨损、刺激、炎症、感染等导致角膜上皮细胞受损的机会。TF不稳定的另一个原因是睑板腺不能分泌足够的必要质量的睑脂，例如由于与睑板腺炎症和/或阻塞有关的MGD所导致的。由睑板腺产生的脂质是泪膜表面脂质层的主要成分，该脂质层保护泪膜免于水相的蒸发，并且也被认为通过降低表面张力而使泪膜稳定。正如Heiligenhaus等人(Heiligenhaus等人,Therapie.vonKlin.Monatsbl.Augenheilkd.,1994,Vol.204,第162–168页)的研究所报道的，相比于单独的水相的改变，脂质相的改变更多地指向MGD，在该研究中观察到76.7％的干眼症患者出现脂质缺乏，而仅11.1％的患者具有单独的水相改变。因此，睑脂脂质对维持眼表面健康和完整性至关重要。脂质是睑脂(也称为“睑板腺分泌物”)的主要成分。睑脂的生物化学组成极其复杂并且与皮脂大不相同。普遍认为脂质是人类和动物睑脂的主要成分。对于人类，已经在睑板腺分泌物中鉴定出超过90种不同的蛋白质。大量研究人员已经试图表征睑脂，并且研究人员已经回收了大范围的量的脂质(表1)，可能的原因是使用了不同的收集和分析技术。表1.睑脂中存在的每种脂质的类型和量。脂质极性量游离脂肪酸非极性0.0-10.4％蜡酯非极性28.0-68.0％胆固醇酯非极性0.0-39.0％二酯非极性2.3-17.6％游离甾醇非极性痕量-30.0％甘油单酯非极性痕量-2.6％甘油二酯非极性痕量-3.3％甘油三酯非极性痕量-9.0％脂肪酸酰胺非极性未知烃非极性痕量-7.5％磷脂极性0.0-14.8％鞘脂极性未知ω-羟基脂肪酸极性未知在未患MGD的受试者中，睑脂脂质是一滩澄清的油。在MGD中，所分泌的物质的量、性质和组成发生改变。因此，MGD的特征在于脂质缺乏。此外，在MGD中，所挤出的脂质的性质在外观上从澄清流体变为含有微粒物质的粘性流体及稠密不透明的牙膏样物质。睑板孔口可显现出升高至眼睑表面水平之上，这被称为填塞或凸起，并且是由末端导管的阻塞和粘度增加的睑板脂质的挤出而引起的。睑脂的脂质缺乏和粘度增加是MGD的重要致病因素，并且可见于大多数阻塞性MGD病例中。因此，非常希望增强睑板腺的脂肪生成和脂质分泌，以克服脂质缺乏以及降低睑脂油组合物的粘度，这使得睑板腺的任何阻塞能够溶解。正如通过分子生物学和免疫组织化学所证实的，如在制备为涂片的挤出的病理性人睑脂中或在印迹细胞学和组织病理学中所见，高度粘性的睑脂与过角化的细胞材料混合。在动物模型的阻塞腺体内也观察到粘度增加。因此需要软化和溶解阻塞的脂质以疏通导管并恢复排泄出的脂质的正常流动。睑板腺功能障碍或MGD是干眼综合征的主要病因，并且其特征往往在于睑板腺没有将足够的脂质递送至眼睛表面。MGD也被称为后睑缘炎，是睑缘疾病最常见的形式。在早期阶段，患者通常无症状，但如果不加处理，MGD可引起或加重干眼症状和眼睑炎症。脂腺由于分泌物变稠而被堵塞。长期堵塞的腺体最终无法分泌油脂，导致泪膜永久变化和干眼症。MGD的症状包括眼睛干燥、灼热感、瘙痒、粘滞、溢泪、对光敏感、红眼和视力模本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于增加睑板腺的脂质分泌的方法，其包括向有需要的患者的睑缘局部施用眼用组合物，所述眼用组合物包含眼科上可接受的载体和有效量的至少一种增加睑板腺中的脂肪生成或增加睑板腺的脂质分泌的药剂，其中所述药剂包含巯基基团。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/478,5011.一种用于增加睑板腺的脂质分泌的方法，其包括向有需要的患者的睑缘局部施用眼用组合物，所述眼用组合物包含眼科上可接受的载体和有效量的至少一种增加睑板腺中的脂肪生成或增加睑板腺的脂质分泌的药剂，其中所述药剂包含巯基基团。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是布西拉明或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是具有以下提供的结构的化合物或其药学上可接受的盐：





4.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼科上可接受的载体包含至少一种眼科上可接受的赋形剂。


5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述患者施用角质溶解剂的步骤。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述角质溶解剂选自过氧化苯甲酰、煤焦油、地蒽酚、水杨酸、二硫化硒、α-羟基酸、尿素、硼酸、视黄酸、乳酸、巯基乙酸钠或尿囊素。


7.一种用于治疗睑板腺功能障碍的方法，其包括向有需要的患者的睑缘局部施用包含眼科上可接受的载体和治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：希蒙·艾姆萨勒姆，Y·阿尔斯特，多伦·弗里德曼，奥默·拉法尔里，
申请(专利权)人：阿祖拉眼科有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL