二硫化硒组合物的制备制造技术

本文描述了用于治疗睑板腺功能障碍的组合物的制备方法。所述方法利用由该方法的高剪切混合特征而诱导的矿脂流变性能。本文所述的制备方法的产品是二硫化硒的稳定无水组合物，其基本上不含二硫化硒附聚物和降解产物。其基本上不含二硫化硒附聚物和降解产物。其基本上不含二硫化硒附聚物和降解产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二硫化硒组合物的制备
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年1月2日提交的美国临时申请第62/956,512号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]睑板腺功能障碍(MGD)是导致干眼综合征的主要因素，其特征通常是以角蛋白为基础的腺梗阻、睑脂数量和质量减少以及睑板腺产生的脂质黏度增加。本文描述了用于制备(例如，无水/含水)二硫化硒制剂的方法，所述制剂具有化学和物理稳定性，基本上不含聚集体，并且基本上不含表面活性剂和分散剂。此类制剂在眼表面的扩散最小，并且可用于治疗和/或预防MGD。

技术实现思路

[0003]制备物理和化学稳定的二硫化硒制剂具有挑战性，特别是以大规模制备。由于二硫化硒颗粒聚集的高可能性(尤其是在大规模配制时)，因此很难实现物理稳定性。此外，由于二硫化硒的反应性，例如在氧和/或热存在下的反应性，很难实现化学稳定性。本文所述的方法提供了制备(例如，物理和/或化学)稳定的二硫化硒组合物的方法。本文还提供了含二硫化硒的组合物，例如制备(例如，物理和/或化学)稳定的二硫化硒组合物。
[0004]在一些实施方案中，本文提供的制备组合物的方法包括将二硫化硒颗粒和黏性载体材料混合以形成混合物，例如其中混合温度低于黏性载体材料的熔点(例如，在混合期间)。在一些实施方案中，本文提供了一种通过将二硫化硒颗粒和黏性载体材料混合以形成混合物来制备二硫化硒组合物的方法，例如其中混合物的温度在混合期间低于黏性载体材料的冻凝点。本公开还提供了一种通过将二硫化硒颗粒和黏性载体混合来制备二硫化硒组合物的方法，例如其中在混合期间，混合物的温度保持低于二硫化硒的熔点和/或分解点。
[0005]在一些实施方案中，二硫化硒为硫化硒USP(SeS2)。在一些实施方案中，黏性载体材料为软膏基质。在特定实施方案中，黏性载体材料为矿脂。
[0006]在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为(例如，保持)低于约106.5℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为(例如，保持)低于约90℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为(例如，保持)低于约70℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为(例如，保持)约80℃至约90℃的温度。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度低于约55℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为至少约15至约20℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为约20至约25℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为约25至约55℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为约30至约50℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为约35至约45℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度为40℃。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度变化。在一些实施方案中，在混合期间，混合物的温度保持恒定。
[0007]在一些实施方案中，在混合期间，黏性载体材料具有稳定流型。在一些实施方案
中，在混合之前，黏性载体材料具有稳定流型。在一些实施方案中，稳定流型是沿中心轴向下加速的涡流。在这些实施方案中，涡流通过高剪切、通过高剪切转子
‑
定子混合器、通过高剪切叶轮或锯齿形叶轮、通过高剪切射流混合器或通过初始高剪切混合产生，并通过添加低剪切混合或螺旋桨混合来保持。在一些实施方案中，混合物在混合期间经受高剪切。在一些实施方案中，气泡被吸入载体材料的稳定流型中。在一些情况下，气泡改变黏性载体材料的流变特性。在某些情况下，在形成混合物后释放空气。在一些实施方案中，在形成稳定流型之前，将载体材料预热至低于其熔点的温度。在一些实施方案中，载体材料为矿脂，并在实现稳定流型之前预热至约40℃。
[0008]在一些实施方案中，以任何合适的速率添加二硫化硒颗粒。在某些实施方案中，将颗粒添加到黏性载体材料的稳定流型，例如以每1Kg本体产品0.01g/min至1.5g/min的速率。在一些实施方案中，混合持续直到二硫化硒颗粒均匀悬浮在载体材料中。在一些实施方案中，混合持续至少直到获得均匀本体。
[0009]在一些实施方案中，所述方法还包括在持续混合的同时允许混合物冷却的步骤。在一些实施方案中，在持续混合的同时将组合物冷却至约30℃。在一些实施方案中，在持续混合的同时将组合物冷却至约室温。在一些实施方案中，所述方法还包括在混合物处于其半固体状态时将所述组合物填充到分配器的步骤。在一些实施方案中，填充由活塞式填充机完成。在一些实施方案中，分配器是层压管。在一些实施方案中，在填充之前用氮气吹扫分配器，并且在填充之后对其进行热密封。在一些实施方案中，所述方法还包括通过γ辐照对所述组合物灭菌的步骤。
[0010]在一些实施方案中，将二硫化硒颗粒微粉化(例如，在与黏性载体材料混合之前)。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，微粉化二硫化硒颗粒具有不大于约25μm的平均粒径。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，微粉化二硫化硒颗粒具有约1至约20μm的D
90
。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，微粉化二硫化硒颗粒具有约5至约15μm的D
90
。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，二硫化硒颗粒具有约8
‑
10μm的D
90
。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，二硫化硒颗粒具有约10
‑
15(例如，约11
‑
12)μm的D
99
。在一些实施方案中，在与黏性载体材料混合之前，二硫化硒颗粒具有约3
‑
7(例如，约4
‑
6、或约5)μm的D
50
。在一些实施方案中，在混合后，二硫化硒颗粒的D
90
为20μm或更小。在一些实施方案中，在混合后，二硫化硒颗粒的D
50
为约10μm或更小(例如，3
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10μm)。在一些实施方案中，在混合后，二硫化硒颗粒的D
10
为约5μm或更小(例如，约3μm至约5μm)。在一些实施方案中，在混合后，二硫化硒颗粒的D
99
为约50μm或更小(例如，约40μm或更小，或约30μm或更小)。
[0011]在一些实施方案中，组合物基本上不含聚集的二硫化硒颗粒。在一些实施方案中，二硫化硒颗粒均匀悬浮在组合物中的载体材料中。在一些实施方案中，组合物在至少12个月的延长的存储时间后保持均匀性。在一些实施方案中，组合物具有基于二硫化硒含量小于15％(例如，wt.％)(例如，小于10％、小于5％、小于3％或小于1％)的批次间变化(例如，其中批次间组合物的二硫化硒含量为85％至115％)。在一些实施方案中，批次间变化基于10个连续样品。在一些实施方案中，批次间变化基于每个样品为20克的连续样品。在一些实施方案中，组合物在延长的存储时间后不表现出视觉上实质性变色。在一些实施方案中，在至少36个月的延长的存储时间后，小于5％的二硫化硒降解。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备二硫化硒组合物的方法，其中所述方法包括将二硫化硒颗粒和黏性载体材料混合以形成混合物，其中所述混合物的温度在所述混合期间低于所述黏性载体材料的熔点。2.一种制备二硫化硒组合物的方法，其中所述方法包括将二硫化硒颗粒和黏性载体材料混合以形成混合物，其中所述混合物的温度在所述混合期间低于所述黏性载体材料的冻凝点。3.一种制备二硫化硒组合物的方法，其中所述方法包括将二硫化硒颗粒和黏性载体混合，其中在混合期间，所述混合物的温度保持低于二硫化硒的熔点和/或分解点。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述二硫化硒为硫化硒USP(SeS2)。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述黏性载体材料为软膏基质。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述黏性载体材料为矿脂。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为(例如，保持)低于约106.5℃。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为(例如，保持)低于约90℃。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为(例如，保持)低于约70℃。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为(例如，保持)约80℃至约90℃的温度。11.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度低于约55℃。12.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为至少约15℃至约20℃。13.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为约20℃至约25℃。14.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为约25℃至约55℃。15.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为约30℃至约50℃。16.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为约35℃至约45℃。17.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中在混合期间，所述混合物的温度为40℃。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合期间，所述混合物的温度变化。19.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中在所述混合期间，所述混合物的温度保持恒定。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述混合期间，所述黏性载体材料具有稳定流型。
21.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中在所述混合之前，所述黏性载体材料具有稳定流型。22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述稳定流型是沿中心轴向下加速的涡流。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合物在混合期间经受高剪切。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述涡流由高剪切产生。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述涡流由高剪切转子
‑
定子混合器产生。26.根据权利要求22所述的方法，其中所述涡流由高剪切叶轮或锯齿形叶轮产生。27.根据权利要求22所述的方法，其中所述涡流由高剪切射流混合器产生。28.根据权利要求22所述的方法，其中所述涡流由初始高剪切混合产生，并通过添加低剪切混合或螺旋桨混合来保持。29.根据权利要求20
‑
28中任一项所述的方法，其中气泡被吸入所述载体材料的稳定流型中。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述气泡改变所述黏性载体材料的流变特性。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中在形成所述混合物后释放空气。32.根据权利要求20
‑
28中任一项所述的方法，其中在形成所述稳定流型之前，将所述载体材料预热至低于其熔点的温度。33.根据权利要求20
‑
28中任一项所述的方法，其中所述载体材料为矿脂，并在实现所述稳定流型之前预热至约40℃。34.根据权利要求20
‑
33中任一项所述的方法，其中以每1Kg本体产品0.01g/min至1.5g/min的速率将所述二硫化硒颗粒添加到所述黏性载体材料的所述稳定流型。35.根据权利要求20
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34中任一项所述的方法，其中所述混合持续直到所述二硫化硒颗粒均匀悬浮在所述载体材料中。36.根据权利要求20
‑
35中任一项所述的方法，其中所述混合持续至少直到获得均质本体。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括在持续混合的同时使所述混合物冷却。38.根据权利要求37所述的方法，其中在持续混合的同时将所述组合物冷却至约30℃。39.根据权利要求37所述的方法，其中在持续混合的同时将所述组合物冷却至约室温。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，还包括在混合物处于其半固体状态时将所述组合物填充到分配器。41.根据权利要求40所述的方法，其中填充由活塞式填充机完成。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述分配器为层压管。43.根据权利要求40
‑
42中任一项所述的方法，其中在填充之前用氮气吹扫所述分配器，并且在填充之后对其进行热密封。44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括通过γ辐照对所述组合物进行灭菌。45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述二硫化硒颗粒微粉化(例如，在与所述黏性载体材料混合之前)。
46.根据权利要求45所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述微粉化二硫化硒颗粒具有不大于约25μm的平均粒径。47.根据权利要求45或46所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述微粉化二硫化硒颗粒具有约1至约20μm的D
90
。48.根据权利要求45或46所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述微粉化二硫化硒颗粒具有约5至约15μm的D
90
。49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述二硫化硒颗粒具有约8
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10μm的D
90
。50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述二硫化硒颗粒具有约10
‑
15(例如，约11
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12)μm的D
99
。51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在与所述黏性载体材料混合之前，所述二硫化硒颗粒具有约3
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7(例如，约4
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6、或约5)μm的D
50
。52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合后，所述二硫化硒颗粒的D
90
为20μm或更小。53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在混合后，所述二硫化硒颗粒的D
50
为约10μm或更小(例如，3
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：希拉，
申请(专利权)人：阿祖拉眼科有限公司，
类型：发明
国别省市：