用于治疗眼部病症的化合物和方法技术

本文描述了用于治疗或预防眼表病症的组合物和方法，所述眼表病症包括睑板腺功能障碍、睑缘炎、干眼病和眼前表面的其他炎症和/或感染性疾病。所述组合物和方法包含表现出角质溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角质溶解缀合物。将所述组合物局部施用到眼睑边缘或周围区域对患有眼表病症的患者提供了治疗益处。处。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部病症的化合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月21日提交的美国临时申请号63/094,808的权益，该申请的内容通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0003]丽眼达(restasis)(0.05％环孢菌素A，Allergan)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于增加患者的泪液产生，这些患者的泪液产生据推测由于与干燥性角膜结膜炎相关联的眼部炎症而受到抑制。(立他司特(lifitegrast)眼用溶液)5％适用于治疗干眼病(DED)的指征和症状。

技术实现思路

[0004]在某些实施方案中，本文提供了化合物、药物(例如，眼用)组合物和治疗方法。在具体的实施方案中，本文提供的治疗方法包括治疗眼部和/或眼周适应症或异常。在一些实施方案中，通过或使用本文提供的组合物或化合物治疗的眼部和/或眼周适应症或异常是具有多因素病因和/或相互作用的适应症或异常。在某些实施方案中，本文提供了例如，当在眼睛内或眼睛周围施用(例如，施用至眼表、眼睑，如眼睑边缘或眼睑的内表面等)时具有多功能功效的化合物(和包含此类化合物的组合物)。
[0005]在一些实施方案中，本文提供了一种治疗(例如，眼睛或皮肤的)炎症或角化过度的方法。
[0006]在某些实施方案中，本文提供的方法涉及治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法。
[0007]目前，不存在被批准的可用于治疗MGD的药物剂(pharmacological agent)。认识到由睑板腺上的导管上皮的角化过度引起的末端导管阻塞是睑板腺功能障碍(MGD)背后的核心机制，该认知与证明MGD的有效治疗需要解决导管阻塞和清除腺体内容物的临床经验是一致的(Nichols等人,2011；Lane等人,2012；Blackie等人,2015)。使用热敷和热/机械装置(例如，LipiFlow)尝试将睑板腺的内部温度升高到睑脂的正常熔点(即32℃至40℃)以上，以尝试解决末端导管阻塞(Lane等人,2012)。遗憾的是，对于熔点可能>40℃的严重阻塞的腺体，热敷无法实现这种益处。目前用于去除睑板腺的角化阻塞的技术还包括物理去除方法(例如，清创术和腺体探通术)，这对患者来说是非常痛苦的。
[0008]在一段时间的MGD之后，经常在眼表处观察到各个分期的炎性或细菌性疾病，因为睑板腺阻塞会导致一连串事件，这些事件包括由于分泌腺中的睑脂的淤积引起的腺体的进一步恶化(Knop,IOVS,2011)，来自腺体阻塞的机械压力和应激，以及与细菌脂肪酶、毒性介质和/或炎性介质的下游释放相关联的细菌生长增加。所有这些因素降低了腺体可以释放的睑脂的质量和/或量，这继而可导致结膜、角膜和眼睑组织的慢性机械创伤，从而将导致进一步的组织损伤和炎性介质的释放。因此，许多患有MGD的患者还患有影响他们的结膜、角膜、泪腺、眼睑或杯形细胞的炎性疾病，从而导致如干眼综合征或睑缘炎等合并症病况，这些病况的医疗需求还未得到满足。
[0009]例如，文献已经使用术语后睑缘炎和MGD，好像他们是同义词，但这些术语不能互换。后睑缘炎描述了睑后缘的炎性病况，其中MGD可以是一种可能的原因。在其最早分期，MGD可能与后睑缘炎特有的临床指征无关。在这个分期，受影响的个体可能是有症状的，但可替代地，他们可能是没有症状的，并且该病况被认为是亚临床的。随着MGD的进展，症状发展，并且睑缘出现指征，如睑脂挤压性(expressibility)和性质(quality)的变化以及睑缘发红，可能会变得更加明显。此时，可以认为存在与MGD相关的后睑缘炎。
[0010]在某些实施方案中，本文提供了治疗与角化病(例如，眼睑角化病、眼表角化病(surface ocular keratosis)和/或腺体阻塞—如在MGD中)、微生物浸润/感染(例如，细菌浸润/感染)和/或炎症(如与角化病相关联的炎症或不与角化病相关联的炎症)相关联的眼部(或皮肤科)病症的方法。在某些情况下，皮肤和/或眼睛(和/或周围组织/皮肤)的病症难以鉴别诊断且/或具有多种病因。例如，在一些情况下，可能难以区分涉及以下方面的眼部病症：(1)仅炎症，(2)与角质溶解活性相关联的炎症，(3)与角质溶解活性(例如，诱发角化病)和微生物浸润两者相关联的炎症，(4)角质溶解活性，但不是炎症和/或微生物浸润，或各种其他组合。在一些情况下，本文提供的化合物和组合物可以用于此类眼部和/或皮肤科适应症，而不需要鉴别诊断(这可能很困难，例如，因为相似的症状评分等)。此外，许多眼部和/或皮肤科病症涉及多种病因，如炎症、微生物浸润、角质溶解活性或其各种组合。因此，针对多种病因的治疗剂，如本文所述的那些治疗剂，益于提供治疗功效，如通过针对潜在病况(例如，角质溶解活性和/或微生物浸润)和症状(如炎症或干眼)两者。
[0011]因此，本文提供了用于治疗眼部(例如，眼周)或皮肤科病症(如具有多因素病因导致的异常的那些病症)的化合物、组合物、方法和制剂。在具体的实施方案中，作为非限制性实例，眼部病症包括眼表病症，如MGD、干眼症和相关联的炎性和细菌性疾病。
[0012]在本文的一些实施方案中提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)：
[0013][0014]在一些实施方案中，R1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代。在一些实施方案中，R2、R3和R4各自独立地为H、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代。在一些实施方案中，R
12
为
‑
L
a
‑
R
12a
，其中L
a
为键、烷基或杂烷基，并且R
12a
不存在，为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代。在一些实施方案中，在一些实施方案中，每个R
13
独立地为H、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，n为0
‑
6。在一些实施方案中，R
Q
为
‑
L
’‑
D。在一些实施方案中，D为角质溶解剂。在一些实施方案中，L
’
为连接体(linker)。
[0015]在一些实施方案中，L
’
包含一个或多个连接基团(linker group)，每个连接基团
选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(杂亚烷基)、二硫化物、酯和羰基(>C＝O)。在一些实施方案中，L
’
包含一个或多个连接基团，每个连接基团选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、烷基(亚烷基)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(Ia
’
)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中，L
z
为键、
‑
(C＝O)O(CR8R9)
z
‑
、
‑
O(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
或
‑
(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
；R8和R9各自独立地为H、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C3‑
C5‑
环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3‑
C5‑
环烷基；z为1
‑
6；R为取代的(例如，直链或支链)烷基、取代的(例如，直链或支链)杂烷基或取代的杂环烷基(例如，((N
‑
)被烷基取代(例如，所述烷基进一步被氧代和/或硫醇取代))，所述取代的烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，至少一个(烷基)取代基独立地选自
‑
OH、
‑
SH、
‑
COOH、取代的或未取代的(例如，不饱和的)环烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜和二硫杂环戊烷基氧化物，或者所述取代的杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，至少一个(杂烷基)取代基独立地选自二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜、二硫杂环戊烷基氧化物、
‑
SH、
‑
COOH和硫代烷基，所述取代的烷基、取代的杂烷基或取代的杂环烷基进一步任选地被取代，并且当R为被二硫杂环戊烷基取代的烷基时，L
z
为
‑
(C＝O)OCH2‑
、
‑
(C＝O)OCH2CH2‑
或
‑
(C＝O)OCH2CH2CH2‑
。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L
z
为键。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L
z
为
‑
(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
或
‑
O(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
。4.根据权利要求3所述的化合物，其中L
z
为
‑
(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
。5.根据权利要求4所述的化合物，其中L
z
为
‑
(C＝O)OCH(CH3)
‑
。6.根据权利要求4所述的化合物，其中L
z
为
‑
(C＝O)OCH2‑
、
‑
(C＝O)OCH2CH2‑
或
‑
(C＝O)OCH2CH2CH2‑
。7.根据权利要求3所述的化合物，其中L
z
为
‑
O(C＝O)(OCR8R9)
z
。8.根据权利要求7所述的化合物，其中L
z
为
‑
O(C＝O)OCH(CH3)。9.根据权利要求3所述的化合物，其中L
z
为
‑
(C＝O)OCH(CH3)
‑
或
‑
O(C＝O)OCH(CH3)。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)烷基，所述(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羟基、硫醇、氨基、乙酰胺、
‑
COOH、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1‑
C4烷基取代)、未取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊
烷基氧化物或二硫杂环戊烷基砜)。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)烷基，所述(例如，直链或支链)烷基被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自硫醇、氨基、乙酰胺、取代的不饱和环烷基(例如，被一个或多个C1‑
C4烷基取代)和取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基氧化物)。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中R为：13.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或多个酯、一个或多个酰胺和/或一个或多个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R为包含一个酯(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代的(例如，直链或支链)杂烷基。15.根据权利要求13
‑
14中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或两个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。16.根据权利要求13
‑
15中任一项所述的化合物，其中R为包含一个酯和一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。17.根据权利要求13
‑
16中任一项所述的化合物，其中R为包含一个或两个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。18.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的化合物，其中R为含有一个二硫化物(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。19.根据权利要求13
‑
18中任一项所述的化合物，其中R为含有一个或两个二硫化物和/或一个酰胺(例如，在(例如，直链或支链)杂烷基链内)的取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基。20.根据权利要求13
‑
19中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，所述(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1‑
C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基砜、二硫杂环戊烷基氧化物或被羧酸取代的N
‑
连接的杂环烷基)。21.根据权利要求13
‑
20中任一项所述的化合物，其中R为取代的(例如，直链或支链)杂烷基，所述(例如，直链或支链)杂烷基被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取
代基独立地选自硫代烷基、氨基、羧酸、C1‑
C6烷基、乙酰胺、硫醇、氧代和任选地取代的(例如，N
‑
连接的)杂环烷基(例如，任选地被羧酸取代)。22.根据权利要求13
‑
21中任一项所述的化合物，其中R为：21中任一项所述的化合物，其中R为：23.根据权利要求13
‑
21中任一项所述的化合物，其中R为取代的支链杂烷基。24.根据权利要求13
‑
23中任一项所述的化合物，其中R
‑
L
z
为：
25.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中R为取代的杂环烷基(例如，N
‑
被烷基取代，所述烷基进一步被氧代和/或硫醇取代)。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R为：27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中R包含一个或多个角质溶解基团的自由基(例如，所述一个或多个角质溶解基团的每个自由基独立地选自乙醇酸(GA)的自由基、硫代乙醇酸(TGA)的自由基、乳酸(Lac)的自由基、硫代乳酸(TLac)的自由基、硫辛酸(Lip)的自由基、硫辛酸亚砜(Lipox)的自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的自由基、硫辛酸磺酰基(Lipsulf)的自由基、N
‑
乙酰半胱氨酸(NAC)的自由基、半胱氨酸(Cys)的自由基、谷胱甘肽(GSH)的自由基、卡托普利(Cap)的自由基和布西拉明(Buc)的自由基。28.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的化合物，其中R包含一个或多个角质溶解基团的(硫醇)自由基，所述一个或多个角质溶解基团的每个(硫醇)自由基独立地选自硫代乙醇酸(TGA)的(硫醇)自由基、硫代乳酸(TLac)的(硫醇)自由基、二氢硫辛酸(diHLip)的(硫醇)自由基、N
‑
乙酰半胱氨酸(NAC)的(硫醇)自由基、半胱氨酸(Cys)的(硫醇)自由基、谷胱甘肽(GSH)的(硫醇)自由基、卡托普利(Cap)的(硫醇)自由基和布西拉明(Buc)的(硫醇)自由基。29.根据权利要求27
‑
28中任一项所述的化合物，其中所述自由基包含一个或多个Lac
‑
Lac、Lac
‑
NAC、Cys
‑
Cys、diHLip
‑
NAC
‑
NAC、diHLip
‑
NAC、diHLip
‑
Cap
‑
Cap、diHLip
‑
Cap、diHLip
‑
Cys
‑
Cys、diHLip
‑
Cys、diHLip
‑
Lipox
‑
Lipox、diHLip
‑
Lipox或其任何组合。30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，其中R为：
31.一种具有式(Ib)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，或立体异构体)，其中：L
z
为键、
‑
O(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
或
‑
(C＝O)(OCR8R9)
z
‑
；R8和R9各自独立地为H、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C3‑
C5‑
环烷基，或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成C3‑
C5‑
环烷基；z为1
‑
6；并且R
x
为：R
1a
和R
1b
各自独立地为
‑
H或
‑
SR
1c
；每个R
1c
独立地为取代或未取代的(例如，直链或支链)烷基(例如，被一个或多个(烷基)取代基取代，每个(烷基)取代基独立地选自羧酸、
‑
SH、硫代烷基、乙酰胺、氨基、氧代和任选地取代的杂环烷基(例如，被
‑
COOH取代的N
‑
连接的吡咯烷基))或取代或未取代的(例如，直链或支链)杂烷基(例如，被一个或多个(杂烷基)取代基取代，每个(杂烷基)取代基独立地选自羧酸、氨基、硫代烷基、硫醇、乙酰胺和C1‑
C3烷基)；R
2a
、R
2b
、R
2c
、R
2d
、R
2e
和R
2f
各自独立地为H、卤素、C1‑
C3‑
烷基、C1‑
C3‑
卤代烷基、C1‑
C3‑
烷氧基、C3‑
C5‑
环烷基，或者R
2a
和R
2b
、R
2c
和R
2d
或R
2e
和R
2f
两者与它们所连接的原子一起形成C3‑
C5‑
环烷基；m为1
‑
10的整数；并且n和o各自独立地为1
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯，
申请(专利权)人：阿祖拉眼科有限公司，
类型：发明
国别省市：