用于制备3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备和分离3,4‑二氯‑N‑(2‑氰基­苯基)‑5‑异噻唑甲酰胺 (异噻菌胺)的新方法，该异噻菌胺可用作具有杀微生物性质的活性化合物，其中废料如溶剂和稀释剂的量显著减少，并且该方法满足工业规模生产的要求，特别是其以高产率、高纯度提供产物，即副产物和杂质的量最少，并且可以在工业规模的金属(特别是不锈钢)容器或Cr‑Ni‑Mo合金压滤机或离心机中以可容忍的腐蚀性进行。

Method for preparing 3,4-dichloro-n - (2-cyanophenyl) - 5-isothiazolamide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法本专利技术涉及一种制备和分离3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)的新方法，所述异噻菌胺可用作具有杀微生物性质的活性化合物，其中废料如溶剂和稀释剂的量显著减少，并且该方法满足工业规模生产的要求，特别是其以高产率、高纯度提供产物，即副产物和杂质的量最少，并且可以在工业规模的金属(特别是不锈钢)容器或Cr-Ni-Mo合金压滤机或离心机中以可容忍的腐蚀性进行。异噻菌胺的合成已经描述于若干专利申请中，例如，已知当使3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯与2-氰基苯胺反应时，获得了通式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)(参见WO99/24413)。该方法具有以下缺点：作为原料所需的2-氰基苯胺只能通过复杂的合成获得(参见DE-A2115624和DE-A2115625)，以及产物必须通过复杂的后处理方法分离(参见WO99/24413的实施例1)。进一步地，已知通过以下方法获得了3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺a)使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯与式(III)的邻氨基苯甲酰胺在酸受体的存在下和在非质子稀释剂的存在下反应b)然后使形成的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺与脱水剂反应，如果合适的话，在另外的非质子稀释剂的存在下进行反应(参见WO2004/002968)。在WO2007/031146中描述了合成异噻菌胺(I)的方法，当乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物用作该方法的溶剂时，该方法提供了良好的产率和改进的纯度，其中异噻菌胺由与WO99/24413中所述相同的原料获得。然而，使用上述稀释剂也带来各种缺点。因此，氯化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷是溶剂，由于其毒性潜能而仅能以相对高的技术支出操作，并且此外，废料的量显著增加。根据WO2007/031146的教导，如果反应在卤化芳族烃如甲苯或氯苯中进行，则作为会污染产物的不需要副产物的式(V)的N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺的形成增加。此外，在这些稀释剂中的反应需要增加量的脱水剂。进一步地，使用二烷基酰胺如二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺作为溶剂是不利的，因为这些溶剂价格相对高。根据WO2007/031146的方法可以作为一锅反应进行而不分离中间体(IV)，其中在该有利的程序中，乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物用于整个方法。然而，在该方法中，滤液含有过量的Vilsmeier-试剂以及SO2和盐酸(HCl)，它们是高度腐蚀性的。另一方面，认为水性后处理是不可行的，因为在这些条件下，产生显著量的N-甲酰基副产物。如所显示的，尽管理论上可以进行产物的非水性后处理和分离，但反应混合物是高度腐蚀性的，因此在该路线中必须使用昂贵的专用设备，这使得该方法更昂贵并且更难以扩大到工业量。因此，仍然需要一种改进的方法，该方法允许以良好的产率制备3,4-二氯N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺，具有相当低量的式(V)的杂质N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺以及其它杂质，而不使用昂贵的稀释剂或难以操作或难以后处理或废物加工的稀释剂，同时减少每kg产物的废物量。此外，如上所指出的，在脱水步骤中控制Vilsmeier试剂的腐蚀性能是重要的课题。当考虑到反应的放大并且使用钢装置代替实验室规模中使用的玻璃器皿时，后者是特别重要的。因此，本专利技术的目的是减少反应中Vilsmeier-试剂的量以及废产物的总体减少，因为那些因素具有积极的经济(较低的成本)和生态效应(较低的环境影响)二者。进一步地，总是需要增加时空产率和工艺生产量。因此，本专利技术的目的是提供一种具有减少的废料量且具有减少的和可容忍的腐蚀性能的方法，特别是当以工业规模进行时。如上所述，废料量的计算不仅包括溶剂、原料和残余物的实际量，而且包括水相和有机相以及在沉积或煅烧之前用于其稀释和/或中和或处理的所需化学品。只要在本专利技术中没有另外定义，室温为20℃-22℃。此外，不同参数的优选范围应当理解为它们可以自由组合，而与优选水平无关。然而，至少，每个参数的所有最优选水平的组合应当理解为整个方法的优选实施方案。根据本专利技术，异噻菌胺的制备方法包括以下步骤：a)在第一步骤(a)中，在有机优选芳族溶剂中，使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应b)随后在第二步骤(b)中脱水，其作为一锅反应进行，即不分离中间体(IV)(N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺)和c)用无机碱进行水性后处理(淬灭)(c)，并任选调节pH，d)使淬灭的反应混合物脱气(d)，e)调节反应混合物的pH(e)，和f)过滤和分离产物(f)。已经发现，与先前的假设(参见上文)相反，步骤(c)可以通过用水性无机碱淬灭反应来进行，而在该步骤中没有显著产生不溶性副产物。进一步地，已经发现有利地是调节淬灭混合物的pH，其中优选将其调节为1.0至6.0，更优选1.5至5.5，甚至更优选1.8至2.2，并且最优选约1.9至2.0。优选地，用与后处理步骤(c)中所用相同的无机碱调节pH。此外，在该特定方法中，不需要如现有技术中所述添加酸受体(辅助碱)，因此，反应在没有酸受体的情况下进行。已经发现，与现有技术(WO2007/031146)中描述的方法相比，本专利技术中所需的溶剂量较低。此外，已经发现，有利地是，根据步骤(d)，在用无机碱初始“猝灭”反应之后，将所得悬浮液在该温度下加热并搅拌一段时间以除去剩余气体，特别是二氧化硫(SO2)。在下文中，当在两个数据点“之间”给出范围时，所述数据点应当被包括在各自的范围中。此外，优选地，以如上所述的顺序进行方法步骤，然而，如果适用，如果必要和化学上可行，可改变步骤的顺序。步骤(a)有机溶剂优选选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺或其混合物。优选使用非卤化溶剂，特别是芳族溶剂，并且更优选的有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。用于本专利技术的最优选的有机溶剂是甲苯。当进行根据本专利技术的方法时，温度可以在相对宽的范围内变化。当进行根据本专利技术的方法时，在形成中间体(IV)(第一方法步骤(a))期间的温度范围通常为20℃-160℃，优选范围为50℃-150℃，更优选的范围为70℃-130℃，并且最优选的范围为80℃-120℃。在特别优选的实施方案中，第一反应步骤在105℃至115℃的范围内进行。在最优选的实施方案中，所述方法在用于所述方法的各溶剂的沸点下或高于该沸点最多10K下进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的制备方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170614 EP 17176018.41.式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的制备方法，



其中：
a)使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯



与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应



和
b)然后使形成的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺不进行中间体后处理



与脱水剂反应，
其特征在于后处理包括以下步骤：
c)用无机碱进行水性后处理(淬灭)(c)，
d)使淬灭的反应混合物脱气(d),
e)调节反应混合物的pH(e)，和
f)过滤和分离产物(f)。


2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述方法步骤(a)和(b)在选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二丁醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺或其混合物的溶剂中进行。


3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述方法步骤(a)和(b)在甲苯中进行。


4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于所述方法步骤(a)在范围为20℃至160℃范围内，优选范围为50℃至150℃，更优选范围为70℃至130℃，甚至更优选范围为80℃至120℃，并且最优选范围为105℃至115℃的温度下进行。


5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于所述方法步骤(a)在用于所述方法的各溶剂的沸点下或高于所述沸点最多10K下进行。


6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于在所述第二方法步骤的实施期间用作脱水剂的试剂选自二烷基甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气和/或氯亚甲基二甲基氯化铵的混合物。


7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于在方法步骤b)中使用的光气或亚硫酰氯的量为1至2.5mol/摩尔3,4二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选1至1.3mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。


8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于在方法步骤b)中使用的二烷基甲酰胺的量为1.0至8.0mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选2.0至6.0mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，更优选3.0至5.0mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，甚至更优选4.0至5.0mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且最优选4.3至4.7mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。


9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其特征在于所述碱后处理中使用的碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾并且最优选氢氧化钠。


10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于在步骤(c)中将pH调节...

【专利技术属性】
技术研发人员：T法里达，M利特曼，D哈特曼，KL帕布斯特，A桑利，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE