本发明专利技术提供一种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，以3，4-二氯硝基苯为原料，包括氟置换、加氢还原、成盐三步反应，得到3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。副产物少，产物性质稳定，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，溶剂和Pd-C均可回收利用，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供，以3，4-二氯硝基苯为原料，包括氟置换、加氢还原、成盐三步反应，得到3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。副产物少，产物性质稳定，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，溶剂和Pd-C均可回收利用，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。【专利说明】—种3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及。
技术介绍
3-氯-4-氟苯胺是合成抗癌药吉非替尼工艺中一个非常重要的起始原料，也是合成抗菌药氟哌酸的重要中间体。另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成含氟农药除草剂、植物生长调节剂、杀菌剂等的重要中间体。国内3-氯-4-氟苯胺生产能力约为1000吨，产量仅几百吨，且产品质量欠佳，不能满足国内尤其是制药业的需求。由于国内生产企业规模小，产品质量和产量不能满足需求，特别是高质量医药级产品远远不能满足国内市场需求，因此部分依靠进口，而3-氯-4-氟苯胺在国际市场上也十分紧俏。常用的制备方法包括以下三类: (1)、以邻二氯苯为原料，经过硝化、氟置换、还原的方法制备； (2)、以对氯硝基苯为原料，经过氯化、氟置换、还原的方法制备； (3 )、以氟苯为原料，经过硝化、氯化、还原的方法制备。这三种方法制备的3-氯-4-氟苯胺均是游离碱形式，长期保存不稳定。其中，方法(2)和方法(3)均需经过氯气氯化，毒性大，反应条件难控制，而且方法(3)中，是以价格昂贵的氟苯为原料，路线成本高，经济效益低。目前工业生产中硝基的还原仍以铁粉还原为主，后处理麻烦，总收率较低，原料消耗偏高，造成的工业废水对环境污染严重。
技术实现思路
为了解决以上问题，本专利技术提供。以3，4- 二氯硝基苯为原料，包括如下步骤: (I )、氟置换:向反应釜中加入3，4-二氯硝基苯，氟化盐，溶于溶剂中，回流反应，水蒸气蒸懼得3-氯-4-氟硝基苯； 氟化盐选自氟化钾或氟化铯； (2)、加氢还原:3_氯-4-氟硝基苯，Pd-C、甲醇加氢反应完全，回收溶剂和Pd-C，精馏，冷却得3-氯-4-氟苯胺； (3)、成盐:将3-氯-4-氟苯胺用溶剂溶解，向其中通无水HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。优选地，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:广1:3。更优选地，氟置换反应中，3，4_ 二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1.2。优选地，氟置换反应中，所述溶剂选自DMF或DMS0。更优选地，氟置换反应中，所述溶剂为DMS0。优选地，加氢还原反应中，Pd-C为10%Pd_C。 优选地，成盐反应中，所述溶剂为乙醇。成盐反应中，所述碱液为30%Na0H溶液。本专利技术提供的，以3，4_ 二氯硝基苯为原料，经氟置换、加氢还原、成盐等步骤，得到3-氯-4-氟苯胺盐酸盐，副产物少，产物性质稳定，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，溶剂和Pd-C均可回收利用，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。【具体实施方式】下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1 向反应釜中加入IOOkg 3，4-二氯硝基苯，36.3kg氟化钾及500L DMS0，开启搅拌，油浴加热，回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料完全消失。过滤，滤除无机盐，将过滤后的滤液进行水蒸气蒸馏，得淡黄色结晶3-氯-4-氟硝基苯78.4kg，收率为86%。实施例2 向反应釜中加入IOOkg 3，4-二氯硝基苯，79.1kg氟化铯及500LDMF，开启搅拌，油浴加热，回流反应5小时，TLC跟踪反应至原料完全消失。过滤，滤除无机盐，将过滤后的滤液进行水蒸气蒸馏，得淡黄色结晶3-氯-4-氟硝基苯82.1kg,收率为90%。实施例3 向反应釜中加入40kg 3-氯-4-氟硝基苯、2kg 10%Pd-C及400L甲醇，用氢气置换空气两次后，通氢气，室温搅拌，反应6小时，经TLC跟踪反应至原料消失完全。排空残余氢气，过滤，将反应液滤去催化剂，回收`溶剂后，减压蒸馏，收集116°C ^120°C /21.33 kPa馏分，冷却析晶得白色晶体29.8kg，收率为90%，HPLC纯度为99.5%。实施例4 向反应釜中加入20kg 3-氯-4-氟苯胺和200L乙醇，室温搅拌I小时，固体全溶，向该澄清液中通入无水HCl气体，调节pH至0.5，析出大量固体，多余的尾气通入30%的NaOH溶液中。过滤,滤饼用20L乙醇漂洗，固体经45°C减压真空干燥6小时得白色固体24kg，收率为 96%, HPLC 纯度为 99.8%。【权利要求】1.，其特征是，包括如下反应步骤: (I )、氟置换:向反应釜中加入3，4- 二氯硝基苯，氟化盐，溶于溶剂中，回流反应5小时，水蒸气蒸馏得3-氯-4-氟硝基苯； 氟化盐选自氟化钾或氟化铯； (2 )、加氢还原:3-氯-4-氟硝基苯，Pd-C,甲醇加氢室温反应6小时，回收溶剂和Pd-C，精懼，冷却得3-氯-4-氟苯胺； (3)、成盐:将3-氯-4-氟苯胺用溶剂溶解，向其中通HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得3-氯-4-氟苯胺盐酸盐。2.根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，3，4- 二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1: f 1: 3。3.根据权利要求2所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，3，4-二氯硝基苯与氟化盐的摩尔比为1:1.2。4.根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，所述溶剂选自DMF或DMSO。5.根据权利要求4所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，氟置换反应中，所述溶剂为DMSO。6.根据权利要求 1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，加氢还原反应中，Pd-C 为 10%Pd-C。7.根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，成盐反应中，所述溶剂为乙醇。8.根据权利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，成盐反应中，所述碱液为30%Na0H溶液。【文档编号】C07C211/52GK103709044SQ201310672460【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日 【专利技术者】李可庆 申请人:江苏集贤绿色化学科技研究院有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3?氯?4?氟苯胺盐酸盐的制备方法，其特征是，包括如下反应步骤：（1）、氟置换：向反应釜中加入3，4?二氯硝基苯，氟化盐，溶于溶剂中，回流反应5小时，水蒸气蒸馏得3?氯?4?氟硝基苯；氟化盐选自氟化钾或氟化铯；（2）、加氢还原：3?氯?4?氟硝基苯，Pd?C、甲醇加氢室温反应6小时，回收溶剂和Pd?C，精馏，冷却得3?氯?4?氟苯胺；（3）、成盐：将3?氯?4?氟苯胺用溶剂溶解，向其中通HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得3?氯?4?氟苯胺盐酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李可庆，
申请(专利权)人：江苏集贤绿色化学科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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