一种吉西他滨杂质的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，涉及一种吉西他滨杂质的合成方法，包括：向烧瓶中加入吉西他滨后加入能够溶解吉西他滨的溶剂使吉西他滨溶解；形成溶解液。温度在0℃以下，在步骤一中制成的溶解液中，加入丙炔酰氯，搅拌10min后；滴加缚酸剂，滴加温度为‑10‑10℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全。将步骤二中生成的液体中进行淬灭与萃取；萃取后的液体经过洗涤、干燥、减压蒸干得到粗制品。将步骤三获取的粗制品依次进行纯化、冻干；即得到制品。本方法有效控制了吉西他滨生产、储存过程中吉西他滨杂质生成情况，明确了该杂质生成机理。

A synthesis method of gemcitabine impurity

【技术实现步骤摘要】
一种吉西他滨杂质的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种吉西他滨杂质的合成方法。
技术介绍
吉西他滨(Gemcitabine)为一种新的胞嘧啶核苷衍生物。和阿糖胞苷一样，进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。本品为嘧啶类抗肿瘤药物，作用机制和阿糖胞苷相同，其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期。但不同的是双氟脱氧胞苷除了掺入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；和阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。在临床上，本品和阿糖胞苷的抗瘤谱不同，对多种实体肿瘤有效。吉西他滨杂质的名称为：4,4-二氟-5-(2-氧-4-丙胺嘧啶-1(2H))-2-((丙氧基)甲基)四氢呋喃-3-丙炔酯，其分子式为C18H11F2N3O7：分子量为419.30：该产物为吉西他滨的重要杂质之一，因此为了控制吉西他滨药品的生产质量，需要对药品生产过程中产生的杂质进行控制。其分子结构如下所示：随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对吉西他滨的质量控制起到积极的作用，但是目前国内外均没有吉西他滨杂质的制备方法的相关文献报道，因此需要合成吉西他滨杂质，用于与实际生产过程中的杂质进行对照，作为对照品，以便于对现有生产过程中的杂质控制；同时作为对照品，需要其具有较高的纯度。
技术实现思路
1.所要解决的技术问题：针对上述技术问题，本专利技术提供一种吉西他滨杂质的合成方法，解决现有技术中吉西他滨的质量监控的问题。2.技术方案：一种吉西他滨杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：向烧瓶中加入吉西他滨后加入能够溶解吉西他滨的溶剂使吉西他滨溶解；形成溶解液。步骤二：温度在0℃以下，在步骤一中制成的溶解液中，加入丙炔酰氯，搅拌10min后；滴加缚酸剂，滴加温度为-10-10℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全。步骤三：将步骤二中生成的液体中进行淬灭与萃取；萃取后的液体经过洗涤、干燥、减压蒸干得到粗制品。步骤四：将步骤三获取的粗制品依次进行纯化、冻干；即得到制品。进一步地，所述吉西他滨：丙炔酰氯：缚酸剂的摩尔比范围为1：4～6：3～4。进一步地，步骤一中的能够溶解吉西他滨的溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯中的一种或者多种混合物。进一步地，所述淬灭为采用5％碳酸氢钠淬灭或者碳酸氢钾淬灭。进一步地，所述纯化为采用柱层析分离进行纯化。上述合成方法机理为：3.有益效果：(1)本方法中生成的吉西他滨杂质能够有效控制了吉西他滨生产、储存过程中吉西他滨杂质生成情况，明确了该杂质生成机理。(2)本专利技术中吉西他滨杂质的合成方法工艺简单，易操作，收率高，纯度高、成本低。具体实施方式一种吉西他滨杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：向烧瓶中加入吉西他滨后加入能够溶解吉西他滨的溶剂使吉西他滨溶解；形成吉西他滨溶解液。步骤二：温度在0℃以下，在步骤一中制成的吉西他滨溶解液中，加入丙炔酰氯，搅拌10min后；滴加缚酸剂，滴加温度为-10-10℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全，形成吉西他滨杂质液体。步骤三：将步骤二中生成的吉西他滨杂质液体中进行淬灭与萃取；萃取后的液体经过洗涤、干燥、减压蒸干得到粗制品。步骤四：将步骤三获取的粗制品依次进行纯化、冻干；即得到制品。进一步地，吉西他滨：丙炔酰氯：缚酸剂摩尔比范围为1：4～6：3～4。进一步地，步骤一中的能够溶解吉西他滨的溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、甲苯中的一种或者多种混合物。进一步地，所述淬灭为采用5％碳酸氢钠淬灭或者5％碳酸氢钾淬灭。进一步地，所述纯化为采用柱层析分离进行纯化。具体实施例：步骤一：向烧瓶中加入吉西他滨(26.32g，0.1mol)后加入25ml乙腈；形成吉西他滨溶解液。步骤二：温度在0℃以下，在步骤一中制成的吉西他滨溶解液中，加入丙炔酰氯(35.4g，0.4mol)，搅拌10min后；滴加吡啶(27.7g，0.35mol)，滴加温度为-5℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全。步骤三：将步骤二中生成的液体中加入5％碳酸氢钠淬灭约3h。加入乙酸乙酯进行萃取；萃取后的液体经过有机相用饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥、减压蒸干得到粗制品。步骤四：将步骤三获取的粗制品依次进行柱层析分离，最后所得产品极易吸潮，冻干后得29.8g产物，收率71％。虽然本专利技术已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本专利技术的，任何熟习此技艺者，在不脱离本专利技术之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本专利技术的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉西他滨杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：/n步骤一：向烧瓶中加入吉西他滨后加入能够溶解吉西他滨的溶剂使吉西他滨溶解；形成溶解液；/n步骤二：温度在0℃以下，在步骤一中制成的溶解液中，加入丙炔酰氯，搅拌10min后；滴加缚酸剂，滴加温度为-10-10℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全；/n步骤三：将步骤二中生成的液体中进行淬灭与萃取；萃取后的液体经过洗涤、干燥、减压蒸干得到粗制品；/n步骤四：将步骤三获取的粗制品依次进行纯化、冻干；即得到制品。/n

【技术特征摘要】
1.一种吉西他滨杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：向烧瓶中加入吉西他滨后加入能够溶解吉西他滨的溶剂使吉西他滨溶解；形成溶解液；
步骤二：温度在0℃以下，在步骤一中制成的溶解液中，加入丙炔酰氯，搅拌10min后；滴加缚酸剂，滴加温度为-10-10℃；进行TLC检测，直至吉西他滨反应完全；
步骤三：将步骤二中生成的液体中进行淬灭与萃取；萃取后的液体经过洗涤、干燥、减压蒸干得到粗制品；
步骤四：将步骤三获取的粗制品依次进行纯化、冻干；即得到制品。


2.根据权利要求1所述的一种吉西他滨杂质的合成方法，其特征在于：吉西他滨：丙炔酰氯：缚酸剂摩尔比范围为1：4～6：3～4。


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【专利技术属性】
技术研发人员：宋俊松，刘练，何学军，龙雪晴，朱浩然，
申请(专利权)人：南京科技职业学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32