双胍组合物和治疗代谢性病症的方法技术

双胍组合物和治疗代谢性病症的方法。本文提供了用于通过施用包含双胍或相关杂环化合物例如二甲双胍的组合物来治疗包括糖尿病、肥胖症的某些病状和其它代谢性疾病、病症或病状的方法。本文还提供了双胍或相关杂环化合物组合物以及用于制备它们以用于在本发明专利技术的方法中使用的方法。本文还提供了包含二甲双胍及其盐的组合物以及使用方法。

Biguanide composition and treatment of metabolic disorders

【技术实现步骤摘要】
双胍组合物和治疗代谢性病症的方法交叉引用本申请是国际申请日为2012年7月11日的专利技术名称为“双胍组合物和治疗代谢性病症的方法”的PCT/US2012/046335号专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201280070968.0并且其是2012年1月6日提交的美国申请No.13/345,135和PCT申请No.PCT/US2012/020548的部分继续申请，其还要求2012年5月18日提交的美国申请No61/649,171的优先权。以上确认的每份申请都以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术大体上涉及用于例如在治疗代谢性病症的方法中向受试者靶向施用双胍或相关杂环化合物的组合物。专利技术背景尽管长期存在大量的努力来研发用于糖尿病、代谢性综合征、肥胖症、超重以及相关代谢性病状的有效治疗，全世界罹患这些病状的人口数量迅速增长。这些病状导致大量的医疗并发症、生活质量的降低、寿命的缩短、工作效率的失去、医疗系统的紧张、以及医疗保险提供者的负担(这转化为所有人的增加的成本)。此外，维持健康(包括健康体重和健康血糖水平)是希望的。在使用或研发中的II型糖尿病治疗被设计来降低血糖水平。它们包括GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的模拟物，所述GLP-1是在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿中发挥关键性作用的激素。模拟物的实例为GLP-1受体激动剂艾塞那肽(Exenatide)和GLP-1类似物利拉鲁肽(Liraglutide)。其它药物抑制DPP-IV，所述DPP-IV是迅速降解内源性GLP-1的酶。艾塞那肽为由DPP-IV更缓慢降解的GLP-1受体激动剂。GLP-1类似物利拉鲁肽连接到结合白蛋白的脂肪酸分子并降低GLP-1释放及其降解的速率。(参见，例如，Nicolucci等，2008，“Incretin-basedtherapies：anewpotentialtreatmentapproachtoovercomeclinicalinertiaintype2diabetes，”ActaBiomedica79(3)：184-91以及美国专利No.5,424,286“Exendin-3andexendin-4polypeptides，andpharmaceuticalcompositionscomprisingsame.”)双胍类二甲双胍(Metformin)是通过降低基础血糖和餐后血糖二者来改善患有II型糖尿病的患者中的葡萄糖耐受性的抗高血糖药。其药理学作用机制不同于其它类别的口服抗高血糖药。二甲双胍减少肝内葡萄糖产生，降低肠内葡萄糖吸收，并且通过增加外周葡萄糖摄取和利用来改善胰岛素敏感度。然而，据报道，二甲双胍基本上由肾脏排泄，并且二甲双胍积累和乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害程度而增加。例如，在具有已知或怀疑的受损肾功能的患者(如那些高龄患者)中，二甲双胍施用需要密集的剂量监控和滴定以预防可能致命的代谢性并发症乳酸酸中毒。患有伴随性心血管病或肝病、败血症以及缺氧的患者也增加了乳酸酸中毒的风险。因此，对于某些患者组，二甲双胍由于其副作用而依然是不可用的和/或危险的治疗。直到最近，肥胖症治疗包括两种FDA批准的药物。奥利司他(Orlistat)通过抑制胰脂酶来减少肠内脂肪吸收。从欧洲和美国市场上撤下的西布曲明(Sibutramine)通过抑制神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺以及多巴胺的灭活来降低食欲。这些药物已报道了不需要的副作用，包括对血压的作用。(参见，例如，“PrescriptionMedicationsfortheTreatmentofObesity，”NIH公布No.07-4191，2007年12月)。包括胃旁路手术和胃囊带术的手术治疗是可用的，但是仅在极端情况下可用。这些程序可为危险的，并且此外可能不是具有更适度重量减轻目标的患者的适当选项。专利技术概述本文提供了具有至少一种双胍或相关杂环化合物(包括二甲双胍)的组合物以及使用所述组合物进行治疗的方法。在一些实施方案中，本文的组合物适合于使化合物的全身生物利用度最小化，例如与配制用于立即释放的具有等效量化合物的组合物相比减小了双胍的平均全身生物利用度。在一些实施方案中，本文所述的组合物可适合于释放到上段肠或小肠、下段肠或大肠、或二者处。通过包括口服的任何已知方法将所述组合物施用到肠内。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含适用于越过胃部释放治疗有效量的双胍或相关杂环化合物的双胍或相关杂环化合物。在某些实施方案中，所述双胍或相关杂环化合物选自具有结构式I的化合物，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地选自：H、OH；O-Rx，其中Rx是烷基、环烷基、烷基环烷基、酰基、酯、硫酯；任选取代的烷基；环烷基；烷基环烷基；杂环烷基；烷基杂环烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的芳基；任选取代的烷基芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烷基杂芳基；并且或者R6和R7可以连接在一起形成一个键，从而一起形成包含它们所连接的氮原子的环；或者R1和R2可以一起形成包含它们所连接的氮原子的3元至8元杂环；或者R4和R5可以一起形成包含它们所连接的氮原子的选自下组的环：氮丙啶、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基以及哌啶基。在一些实施方案中，O-Rx选自：O-C1至C8直链或支链烷基；O-C3至C7环烷基；O-C4至C8烷基环烷基；O-酰基；O-酯；以及O-硫酯。在其它实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且R1选自：H；任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烷基；任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烯基；任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链炔基；C3至C7环烷基、C2至C6杂环烷基，其中杂环包含选自O、S或N的一个或两个杂原子；C4至C12烷基环烷基；C3至C11烷基杂环烷基，其中杂环包含选自O、S或N的一个或两个杂原子并且其中N存在于杂环中，氮原子可以为酰胺、氨基甲酸酯或尿素形式；苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基；烷基苯基、烷基取代的苯基、烷基萘基、烷基取代的萘基；吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有这些都是任选取代的。在某些实施方案中，所述双胍或相关杂环化合物选自具有结构式IA的化合物，其中：R1、R2、R3、R4、以及R5独立地选自：H、OH；O-Rx，其中Rx是烷基、环烷基、烷基环烷基、酰基、酯、硫酯；任选取代的烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含具有结构式I的双胍或相关杂环化合物的组合物，/n

【技术特征摘要】
20120106 US PCT/US2012/020548;20120106 US 13/345131.一种包含具有结构式I的双胍或相关杂环化合物的组合物，



其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地选自：
H、OH；
O-Rx，其中Rx是烷基、环烷基、烷基环烷基、酰基、酯、硫酯；
任选取代的烷基；环烷基；烷基环烷基；杂环烷基；烷基杂环烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；
任选取代的芳基；任选取代的烷基芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烷基杂芳基；以及
或者R6和R7可以连接在一起形成一个键，从而一起形成包含它们所连接的氮原子的环；
或者R1和R2可以一起形成包含它们所连接的氮原子的3元至8元杂环；
或者R4和R5可以一起形成包含它们所连接的氮原子的选自下组的环：氮丙啶、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基以及哌啶基。
其中所述组合物适用于减小所述化合物的平均生物利用度、向受试者的肠的一个或多个区域释放治疗有效量的所述化合物或者其组合。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中
R2、R3、R4、R5、R6以及R7独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
R1选自：
H；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烷基；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烯基；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链炔基；
C3至C7环烷基、C2至C6杂环烷基，其中杂环包含选自O、S或N的一个或两个杂原子；
C4至C12烷基环烷基；
C3至C11烷基杂环烷基，其中杂环包含选自O、S、或N的一个或两个杂原子并且其中N存在于杂环中，氮原子可以为酰胺、氨基甲酸酯或尿素形式；
苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基；
烷基苯基、烷基取代的苯基、烷基萘基、烷基取代的萘基；
吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、二唑基、吡唑基、三唑基，所有这些都是任选取代的。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中具有式I的所述化合物选自以下结构：






































4.一种包含具有结构式IA的双胍或相关杂环化合物的组合物，



其中：
R1、R2、R3、R4以及R5独立地选自：
H、OH；
O-Rx，其中Rx是烷基、环烷基、烷基环烷基、酰基、酯、硫酯；
任选取代的烷基；环烷基；烷基环烷基；杂环烷基；烷基杂环烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；
任选取代的芳基；任选取代的烷基芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烷基杂芳基；以及
或者R1和R2可以一起形成包含它们所连接的氮原子的3元至8元杂环；
或者R4和R5可以一起形成包含它们所连接的氮原子的选自下组的环：氮丙啶、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯烷基、哌嗪基以及哌啶基；
其中所述组合物适用于减小所述化合物的平均生物利用度、向受试者的肠的一个或多个区域释放治疗有效量的所述化合物或者其组合。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中：
R2、R3、R4以及R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
R1选自：
H；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烷基；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链烯基；
任选被氧、硅、硫杂取代或者任选被OH、O-烷基、SH、S-烷基、NH2、NH-烷基取代的C1至C12直链或支链炔基；
C3至C7环烷基、C2至C6杂环烷基，其中杂环包含选自O、S或N的一个或两个杂原子；
C4至C12烷基环烷基；
C3至C11烷基杂环烷基，其中杂环包含选自O、S、或N的一个或两个杂原子并且其中N存在于杂环中，氮原子可以为酰胺、氨基甲酸酯或尿素形式；
苯基、取代的苯基、萘基、取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD贝伦，MS芬曼，NRA比利，
申请(专利权)人：埃尔舍利克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US