用于治疗代谢性病症的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于改善双胍化合物的胃肠道耐受性和用于治疗有需要的患者、特别是患有使用双胍化合物治疗的禁忌症的个体的代谢性病症和/或诱导重量减轻的方法，所述方法包括施用靶向小肠的包括二甲双胍的此类双胍化合物的延迟释放制剂。

Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders

【技术实现步骤摘要】
用于治疗代谢性病症的组合物和方法本申请是申请日为2013年1月5日，申请号为201380012680.2，专利技术名称为“用于治疗代谢性病症的组合物和方法”的专利技术专利的分案申请。专利
本专利技术大体上涉及用双胍化合物治疗代谢性病症并且涉及通过使用延迟释放制剂向患者施用双胍化合物来改善此类化合物的胃肠道耐受性。专利技术背景高血糖症(Hyperglycemia)、高血糖症或高血糖(highbloodsugar)是其中过量葡萄糖(例如，大于125mg/dL)在血浆中循环的病状。在稍微大于正常的水平下的慢性高血糖症在几年内可产生多种严重并发症，包括肾损害、神经损害、心血管损害、视网膜损害或者脚部和腿部损害。糖尿病神经病变可为长期高血糖症的结果。高血糖症可由以下引起或者与以下有关：甲状腺、肾上腺和脑下垂体的功能障碍、胰腺疾病、严重脓毒症以及颅内疾病(如脑炎、脑肿瘤和脑膜炎)。到目前为止，慢性高血糖症的最常见原因为糖尿病，所述糖尿病被很多人广泛地认为是迫在眉睫的健康护理流行病。在糖尿病中，高血糖症通常由低胰岛素水平(I型糖尿病)和/或细胞水平下的胰岛素抗性(II型糖尿病)所引起。很多II型糖尿病药物被设计来降低血糖水平。用于治疗II型糖尿病的第一线首选药物和全世界最常见的处方抗糖尿病药物为二甲双胍。与大部分糖尿病药物相反，使用二甲双胍的低血糖症很罕见；它也能控制体重(weightneutral)并且与减少的心血管事件和减少的死亡率有关。二甲双胍(二甲基双胍)属于基于来自山羊豆(Galegaofficinalis)植物的含有胍类的降血糖提取物研发的一类双胍药物。(Bailey&TurnerMetformin.NEnglJMed.1996Feb29；334(9)：574-9；Bailey等.Metformin：itsbotanicalbackground.PracticalDiabetesIht.2004；21(3)：115-7)。最初在1921年作为副产物合成，(WernerE，BellJ.Thepreparationofmethylguanidine，andofββ-dimethylguanidinebytheinteractionofdicyanodiamide，andmethylammoniumanddimethylammoniumchloridesrespectively.JChemSoc，Transactions.1921；121：1790-5)，发现二甲双胍和其它双胍类降低动物体内的血糖。在20世纪50年代公布了对二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍在人体内的降血糖作用的研究。起初，苯乙双胍和丁双胍的较大效力引起其更广泛的使用；然而，它们与乳酸酸中毒的关系最终导致在20世纪70年代在大多数国家停止使用。二甲双胍通过降低基础血糖和餐后血糖二者来改善患者的葡萄糖耐受性。二甲双胍单药治疗大体上将空腹血糖降低20％并且将HbA1c水平降低大约1.5％。(Bailey&Turner，同上；DeFronzo&GoodmanEfficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.TheMulticenterMetforminStudyGroup.NEnglJMed.1995年8月31；333(9)：541-9)。二甲双胍已显示改善血清脂质，减少甘油三酸酯、游离脂肪酸和LDL-胆固醇并且适当增加HDL-胆固醇。(Bailey&Turner，同上)据推测，二甲双胍的抗高血糖作用由多种全身生物化学相互作用所引起，所述相互作用包括例如抑制肝脏产生葡萄糖、增加胰岛素敏感度、提高外周葡萄糖摄取(通过磷酸化GLUT-4增强因子)、增加脂肪酸氧化和/或减少来自胃肠道中的葡萄糖的吸收。(Hundal&InzucchiMetformin：newunderstandings，newuses.Drugs.2003；63(18)：1879-94)。最近，研究者专注于其对胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)分泌的明显影响，显然确定二甲双胍不直接作用于肠内的L细胞以诱导GLP-1分泌或者增强L细胞对若干已知促分泌素的敏感度。(Mulherin等，Mechanismsunderlyingmetformin-inducedsecretionofglucagon-likepeptide-1fromtheintestinalLcell.Endocrinology152：4610-19(2011年12月))。这些研究者提出，二甲双胍通过涉及独立于肠L细胞的毒蕈碱(M3)受体依赖路径和胃泌激素释放肽(GRP)路径的间接机制刺激GLP-1释放，以使得二甲双胍的全身生物利用度对于治疗效力为关键的。然而，不幸的是，二甲双胍的全身暴露对于若干患者群体仍具有严重的乳酸酸中毒风险。乳酸酸中毒为当血流中的乳酸水平增加时发生的可能致命的代谢性并发症。因此，二甲双胍在患有可增加乳酸酸中毒风险的任何病状的患者中是禁忌的，所述病状包括肾病症、肺疾病和肝疾病。根据处方信息，心力衰竭，特别是不稳定或急性充血性心力衰竭也增加了使用二甲双胍的乳酸酸中毒风险。因此，二甲双胍仍不可用于治疗患有这些禁忌症的患者的高血糖症。此外，常规二甲双胍制剂常常产生剂量限制的不良胃肠道(GI)并发症，包括腹泻、恶心、呕吐、头晕、头痛以及消化不良。因此，通常在一段时间内在并非不重要的部分基于任何所得的患者特异性不良GI作用，将患者施用向上滴定至最大耐受剂量。怀着解决此问题的希望研发延长释放制剂，但是这并没有完全解决这些问题。清楚的是，仍存在对解决这些耐受性和安全性问题的更好和更安全的组合物和用于递送双胍化合物的方法的需要。理想地，这些还提供用于患有二甲双胍和/或其它双胍类禁忌症的患者的代谢性病症的更有效治疗选择。专利技术概述如本文第一时间证明的，本专利技术人惊人地发现，可使双胍如二甲双胍的全身生物利用度最小化而不损害其治疗效力。相应地，提供了用于通过施用延迟释放(DR)制剂最小化患者体内的双胍化合物全身生物利用度来治疗患者(包括患有其它禁忌症的患者群体)的代谢性病症的方法和组合物。本文第一时间还证明了以下惊人发现，使用主题组合物和方法可显著减少通常由双胍施用引起的GI并发症。因此，极大地改善了患者舒适性和依从性，也提高了治疗效力。相应地，提供了用于通过施用包含双胍化合物的延迟释放制剂以最小化患者体内的化合物全身生物利用度来改善双胍施用的GI耐受性和/或减少由双胍施用引起的GI并发症的方法和组合物。可向有需要的受试者施用公开的双胍化合物以治疗各种代谢性病症(包括肥胖症、血脂异常或其它脂质代谢病症)以及高血糖病状和与高血糖症有关的组织病理学疾病(包括II型糖尿病、前驱糖尿病、妊娠期糖尿病和多囊卵巢综合症)。特别是鉴于本文所实现的全身生物利用度与治疗效力的惊人和意外的脱去联系以及之后的毒性和安全性特征改善，还明确涵盖双胍化合物用于预防和防止此类疾病和病症以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双胍化合物在制备用于治疗糖尿病患者的药物中的用途，所述患者患有高血糖症和所述双胍化合物的禁忌症，其中所述药物包含延迟释放制剂，所述延迟释放制剂包含在pH约6.5或者大于pH约6.5下开始释放所述双胍化合物的肠溶包衣，其中所述延迟释放制剂适于在远端小肠释放所述双胍化合物并且与具有等量所述双胍化合物的立即释放制剂相比在所述延迟释放制剂中提供减小的全身生物利用度，并且施用所述延迟释放制剂引起所述患者中所述双胍化合物的循环血浆浓度低于约1.0 μg/ml。/n

【技术特征摘要】
20120106 US 13/345135;20120518 US 61/649171;2012071.双胍化合物在制备用于治疗糖尿病患者的药物中的用途，所述患者患有高血糖症和所述双胍化合物的禁忌症，其中所述药物包含延迟释放制剂，所述延迟释放制剂包含在pH约6.5或者大于pH约6.5下开始释放所述双胍化合物的肠溶包衣，其中所述延迟释放制剂适于在远端小肠释放所述双胍化合物并且与具有等量所述双胍化合物的立即释放制剂相比在所述延迟释放制剂中提供减小的全身生物利用度，并且施用所述延迟释放制剂引起所述患者中所述双胍化合物的循环血浆浓度低于约1.0μg/ml。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有选自以下的禁忌症：缺氧病状、乳酸清除率受损和所述双胍化合物清除率受损。


3.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者患有缺氧病状。


4.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者患有乳酸清除率受损...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD贝伦，MS芬曼，NRA比利，
申请(专利权)人：埃尔舍利克斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US