二甲双胍离子液体及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种二甲双胍离子液体及其制备和应用，具体地，本发明专利技术提供了一种离子液体，所述的离子液体由二甲双胍和阴离子组成；其中，所述的阴离子选自下组：磺基琥珀酸1,4‑二己酯、磺胺乙酰，或其组合。所述的离子液体具有优异的亲脂性，因此可以被用于二甲双胍的外用给药如透皮给药。

Metformin ionic liquid and its preparation and Application

The invention provides a metformin ionic liquid and its preparation and application, in particular, the invention provides an ionic liquid, the ionic liquid is composed of metformin and anion, wherein the anion is selected from the following group: 1,4-dihexyl sulfosuccinate, sulfacetyl, or a combination thereof. The ionic liquid has excellent lipophilicity, so it can be used for external administration of metformin, such as transdermal administration.

【技术实现步骤摘要】
二甲双胍离子液体及其制备和应用
本专利技术涉及药物制剂领域，具体地，本专利技术提供了一种二甲双胍离子液体及其制备和应用。
技术介绍
离子液体通常是指由阴、阳离子组成的，熔点低于100℃的盐类物质，其中室温下呈现液态的离子液体，称之为室温离子液体。离子液体分为三代，第一代离子液体主要应用其“可调”物理性质，通过选择合适的阴阳离子制备具有特定物理性质的离子液体，这种离子液体可以作为功能性溶剂；第二代离子液体主要应用其化学性质，通过选择合适的反离子获得“可调”物理性质，制备具有特定物理化学性质的离子液体，这种离子液体可以作为具有特殊化学性质且物理性质良好的的功能性材料；第三代离子液体主要应用其生物活性，通过选择具有不同性质的阴阳离子获得“可调”物理化学性质，制备具有特殊生物活性且理化性质良好的目标产物。糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，是由于人体胰岛素分泌绝对或相对不足，或靶组织细胞对胰岛素敏感性降低而引起的蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合症。糖尿病的急性并发症包括：糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等。另外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一。糖尿病慢性并发症包括冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病、视网膜病等疾病。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平而引起的代谢综合症。II型糖尿病的主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏，通常与血脂障碍、高血压和肥胖症相关。II型糖尿病是全球流行性疾病，目前全世界6％的人口患有II型糖尿病，已成为全球第三位威胁人类健康的慢性非传染性疾病。II型糖尿病病人体内可分泌产生胰岛素但数量相对不足，或产生的胰岛素由于组织敏感性降低或胰岛素抵抗而不能有效发挥作用，因而血液内葡萄糖聚集，水平升高。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般不需要用胰岛素治疗，仅用饮食调整或口服降糖药即可控制血糖。二甲双胍类药物是目前治疗II型糖尿病主要药物。虽然现有药物能控制血糖水平，减少并发症的发生几率，但大多数具有比较严重的副作用，例如胃肠道副作用、体重增加、水肿、低血糖等，不能从根本上控制、治愈II型糖尿病。由于传统的糖尿病治疗药物效果有限且耐受性不佳，同时还有明显的副作用，因此，从人类健康和经济利益的角度来考虑，研究开发安全、高效的糖尿病治疗药物具有重要的研究意义。综上所述，本领域尚需要开发更多类型的二甲双胍制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的二甲双胍离子液体及其制备和应用。本专利技术的第一方面，提供一种离子液体，所述的离子液体由二甲双胍和阴离子组成；其中，所述的阴离子选自下组：磺基琥珀酸1,4-二己酯、磺胺乙酰，或其组合。在另一优选例中，所述的磺基琥珀酸1,4-二己酯的结构式如式(A)所示：所述的磺胺乙酰的结构式如式(B)所示：在另一优选例中，所述离子液体为磺基琥珀酸1,4-二己酯-二甲双胍离子液体、磺胺乙酰-二甲双胍离子液体。在另一优选例中，所述离子液体为如下式1所示的结构：在另一优选例中，所述离子液体为如下式2所示的结构：在另一优选例中，所述的离子液体的玻璃化转变温度Tg为-30～-2℃，优选-10～-20℃。在另一优选例中，所述的磺基琥珀酸1,4-二己酯-二甲双胍的玻璃化转变温度Tg为-30～-2℃，优选-10～-20℃。在另一优选例中，所述的磺胺乙酰-二甲双胍的玻璃化转变温度Tg为-30～-2℃，优选-10～-20℃。在另一优选例中，所述的离子液体的油水分配系数为-1.8≤logP≤0.5，优选为-1.8≤logP≤0.4，优选为-1.7≤logP≤0.3，更优选为-1.7≤logP≤0.2。本专利技术第二方面，提供一种制备本专利技术第一方面所述的离子液体的方法包括步骤：(1)在溶剂中，混合二甲双胍和阴离子供体；(2)去除溶剂，得到由二甲双胍和所述的阴离子供体形成的离子液体。在另一优选例中，所述的步骤(1)中二甲双胍与阴离子供体的摩尔比为0.8-1.2:0.8-1.2。在另一优选例中，所述的步骤(1)中溶剂选自下组：醇类。在另一优选例中，所述的步骤(1)中醇类为C1-C10的醇，较佳的为C1-C8的醇，更佳地为C1-C4的醇。在另一优选例中，所述的步骤(1)中醇类选自下组：甲醇、乙醇，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(2)中，去除溶剂选择旋转蒸发法。在另一优选例中，在步骤(2)之后还包括如下步骤：(3)将步骤(2)制备的离子液体再次用溶剂溶解，纯化，制备得到离子液体。在另一优选例中，所述的步骤(3)中溶剂选自下组：醇类、二氯甲烷、氯仿，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(3)中醇类为C1-C10的醇，较佳的为C1-C8的醇，更佳地为C1-C4的醇。在另一优选例中，所述的步骤(3)中醇类选自下组：异丙醇、甲醇，或其组合。在另一优选例中。所述的步骤(3)中纯化步骤为过滤，收集续滤液，去除溶剂，制备离子液体。在另一优选例中，所述的过滤为滤膜过滤。本专利技术的第三方面，提供另一种制备如本专利技术第一方面所述的的离子液体的方法，所述的方法包括步骤：(a)将二甲双胍和阴离子供体加入到水溶剂中，加热，混合，得到混合液；(b)将有机溶剂加入到步骤(a)所得的混合液中，萃取，分离得到由二甲双胍和所述的阴离子供体形成的离子液体。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，二甲双胍与阴离子供体的摩尔比为1:1。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，加热的温度为10-40℃，优选为20-30℃，更优选25-35℃。在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，或其组合。本专利技术第四方面，提供一种药物组合物，所述的组合物包含：(a)治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的离子液体；和(b)药学可接受的载体。在另一优选例中，所述的离子液体占所述的组合物的总重量为1-99％，优选10-80％，更优选为20-70％。在另一优选例中，所述的药物组合物为选自下组的剂型：口服制剂、注射制剂、外用制剂。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为水凝胶透皮制剂。在另一优选例中，所述的水凝胶透皮制剂包括(a)治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的离子液体；和(b)药学可接受的凝胶载体，所述的凝胶载体包括聚乙烯醇(PVA)。本专利技术的第五方面，提供一种制备本专利技术第四方面所述的水凝胶透皮制剂的方法，所述的方法包括步骤：(i)将凝胶材料加入到水中，加热溶解得到5-30wt％的水溶液，加入离子液体，混合，得到均一稳定的体系；(ii)将所述步骤(i)得到的均一稳定的体系经反复冻融，得到水凝胶透皮制剂。在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的凝胶材料选自下组：聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种离子液体，其特征在于，所述的离子液体由二甲双胍和阴离子组成；其中，所述的阴离子选自下组：磺基琥珀酸1,4-二己酯、磺胺乙酰，或其组合。/n

【技术特征摘要】
1.一种离子液体，其特征在于，所述的离子液体由二甲双胍和阴离子组成；其中，所述的阴离子选自下组：磺基琥珀酸1,4-二己酯、磺胺乙酰，或其组合。


2.如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述的磺基琥珀酸1,4-二己酯的结构式如式(A)所示：



所述的磺胺乙酰的结构式如式(B)所示：





3.如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述离子液体为磺基琥珀酸1,4-二己酯-二甲双胍离子液体、磺胺乙酰-二甲双胍离子液体。


4.如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述离子液体为如下式1或式2所示的结构：








5.如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述的离子液体的油水分配系数为-1.8≤logP≤0.5，优选为-1.8≤logP≤0.4，优选为-1.7≤logP≤0.3，更优选为-1.7≤logP≤0.2。


6.一种制备如权利要求1任一项所述的离子液体的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)在溶剂中，混合二甲双胍和阴离子供体；...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪鸣凰，任国宾，齐明辉，刘岩，王凯，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31