本申请涉及造血区室的增强的重建和自动重建。本公开涉及通过将施用具有蛋白转导结构域‑MYC(PTD‑MYC)融合蛋白的组合物与造血干细胞移植相结合来加速需要造血干细胞移植的受试者体内的造血区室重建，以及通过施用具有蛋白转导结构域‑MYC(PTD‑MYC)融合蛋白的组合物来增强需要造血区室自动重建的受试者体内的造血区室自动重建。
Enhanced and automatic reconstruction of hematopoietic cells
【技术实现步骤摘要】
造血区室的增强的重建和自动重建本申请是申请日为2013年7月19日、申请号为201380048261.4、专利技术名称为“造血区室的增强的重建和自动重建”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求提交于2012年7月20日的美国临时申请No.61/674,224和提交于2013年3月14日的美国临时申请No.61/785,691的权益，所述临时申请均据此全文以引用方式并入。序列表作为ASCII文本文件提交ASCII文本文件上的以下提交内容全文以引用方式并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：691772000840SeqList.txt，记录日期：2013年7月19日，大小：9KB)。
本公开整体涉及由造血干细胞实现的造血区室细胞形成、细胞存活和细胞增殖。具体地讲，本公开涉及使造血区室的重建加速，以及使造血区室的自动重建增强。
技术介绍
将造血干细胞用于骨髓移植已经根本改变了用于治疗众多血液恶性肿瘤(如，白血病)以及若干广泛存在的自体免疫疾病的方法，并且是免疫缺陷病变的关键治疗方法(Buckley,RH,AnnuRevImmunol22,625-655,2004(Buckley,RH，《免疫学年评》，第22卷，第625-655页，2004年))。使用造血干细胞移植还成功地减轻了在若干情况下暴露于高强度辐射的影响(Bishop,MR,StemCells15Suppl2,305-310,1997(Bishop,MR，《干细胞》，第15卷，增刊2，第305-310页，1997年))。此外，已使用造血干细胞移植以使高剂量的细胞毒性化疗剂能够施用至罹患多种实体器官肿瘤的患者，从而使骨髓能够在药物诱导的毒性之后重生(Crivellari,Getal.,Oncologist12,79-89,2007(Crivellari,G等人，《肿瘤学家》，第12卷，第79-89页，2007年))。使用造血干细胞移植来改善实体器官移植的植入率是该医疗过程的另一个最近应用(Delis,Setal.,Pancreas32,1-8,2006(Delis,S等人，《胰腺》，第32卷，第1-8页，2006年))。最近的研究还表明骨髓移植可能在心脏疾病的治疗中有价值(Engelmann,MGetal.,CurrOpinMolTher8,396-414,2006(Engelmann,MG等人，《分子治疗新见》，第8卷，第396-414页，2006年))。虽然该效应的原理不明，但这些发现提高了造血干细胞可被重编程以产生其他组织的可能性(Kiel,MJetal.,DevBiol283,29-39,2005(Kiel,MJ等人，《发育生物学》，第283卷，第29-39页，2005年))。因此，与有争议的胚胎干细胞疗法相比，成体造血干细胞可能具有广泛得多的实用性，并且可以提供胚胎干细胞疗法的替代疗法。造血干细胞移植的这些治疗应用证明了改善造血干细胞移植具有医疗和经济方面的效益。有若干问题限制了造血干细胞(HSC)移植的治疗应用。例如，一个主要问题是可供移植用的HSC的数目偏少。罹患骨髓衰竭、自体免疫疾病、先天性免疫缺陷或血液恶性肿瘤的患者无法提供良好的HSC来源供自体移植之用(Linker,C,BestPractResClinHaematol20,77-84,2007(Linker,C，《临床血液学最佳实践与研究》，第20卷，第77-84页，2007年))。此外，一些骨髓衰竭患者和癌症患者需要多轮HSC移植，以实现放疗或化疗后HSC完全植入(Oliansky,DMetal.,BiolBloodMarrowTransplant13,1-25,2007(Oliansky,DM等人，《血液与骨髓移植生物学》，第13卷，第1-25页，2007年))。在无法进行自体HSC移植的情况下，还存在需要鉴定具有适当的组织相容性的骨髓供体的问题。这通常使用已将超过600万名潜在供体登记在册的资料库实现(deMello,ANetal.,J.Telemed.Telecare12Suppl3,64-6,2006(deMello,AN等人，《远程医疗与远程护理杂志》，第12卷，增刊3，第64-66页，2006年))。另外，一旦供体被选中，其必须忍受使HSC移动到血液中的折磨痛苦的过程，之后需经受4到5天的白细胞单采术以分离出稀有的长期HSC(Nervi,Betal.,JCellBiochem99,690-705,2006(Nervi,B等人，《细胞生物化学杂志》，第99卷，第690-705页，2006年))。已存在多种旨在通过将HSC分离后进行离体扩展来解决可供移植用的HSC数目偏少的问题的新型方法，但仍不能够生成大量的在多年内保持可用性和生物活性的长期再生HSC(Hoffman,R,CurrOpinHematol6,184-91,1999(Hoffman,R，《血液学新见》，第6卷，第184-191页，1999年))。限制HSC移植的治疗应用的另一个问题是在清除移植受体的固有免疫系统清除后，移植的HSC要重建具有功能且成熟的造血谱系(lineage)(即，造血区室)所需要的时间。促进移植的HSC成功植入所需的要素之一是将固有免疫系统移除。按惯例，这通过全身的放射清除或化学清除来实现。该过程的最终结果是导致几乎完全无免疫应答的患者，该患者非常容易遭受人类在日常活动(诸如呼吸和进食)期间通常接触到的环境微生物的机会性感染。随着医源性传染原(它们中的很多对现有抗生素具有高度耐药性)的多样性和不均一性显著提高，该问题更值得关注。HSC移植后成熟造血谱系获得恢复所需的时间对移植受体发生机会性感染并最终死于该感染的风险有显著影响。成熟造血谱系在HSC移植受体体内重生所需的时间受到若干变量的影响。一个这种变量是HSC移植后不同造血谱系重生所需的不同恢复时间。例如，由单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞构成的骨髓区室在HSC移植后通常需要4到8周才能恢复。人体中的淋巴区室需要明显更长的恢复时间。例如，T细胞、NK细胞和NKT细胞需要的恢复时间介于4到8个月之间，而大多数个体中的B细胞需要的恢复时间超过12个月。骨髓谱系细胞的恢复时间对于最低要求防御食源性微生物和环境微生物而言至关重要。对成熟造血谱系在HSC移植受体体内重生所需的时间造成影响的另一个变量是可用于移植的HSC的数目以及受体的体型/体重。还有一个变量是HSC移植患者在移植之前可能经受过的其他治疗的性质。在大多数罹患某种形式癌症的患者中，患者在接受HSC移植之前将已经接受过若干轮化疗。使用此类细胞毒性药物可能会对移植的HSC所回归并在其中开始分化过程的骨髓小生境(niche)造成影响。在所述小生境已被细胞毒性药物摧毁的一些情况下，可能需要若干HSC移植物来首先重建所述小生境并随后用多能HSC在小生境中播种。此外，HSC移植后成熟造血谱系的恢复时间在很大程度上依赖于供体HSC找到其前往骨髓小生境的路径的能力。一旦HSC到达骨髓小生境，它们便需要与小生境固有的细胞建立分子交互作用。据认为，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增强需要造血干细胞移植的受试者的造血区室重建的方法，所述方法包括：/n(a)获得用包含MYC组合物的组合物、包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理短于约13天的造血干细胞群体；以及/n(b)向所述受试者施用治疗有效量的所述处理过的造血干细胞群体，以重建所述受试者的造血区室，其中造血区室重建与被施用了未经所述包含MYC组合物的组合物、所述包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理的造血干细胞群体的受试者体内的造血区室重建相比得到增强。/n
【技术特征摘要】
20120720 US 61/674,224;20130314 US 61/785,6911.一种增强需要造血干细胞移植的受试者的造血区室重建的方法，所述方法包括：
(a)获得用包含MYC组合物的组合物、包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理短于约13天的造血干细胞群体；以及
(b)向所述受试者施用治疗有效量的所述处理过的造血干细胞群体，以重建所述受试者的造血区室，其中造血区室重建与被施用了未经所述包含MYC组合物的组合物、所述包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理的造血干细胞群体的受试者体内的造血区室重建相比得到增强。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述造血干细胞群体用所述包含MYC组合物的组合物、所述包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理短于约12天、短于约11天、短于约10天、短于约9天、短于约8天、短于约7天、短于约6天、短于约5天、短于约4天、短于约2天或短于约1天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述造血干细胞群体用所述包含MYC组合物的组合物、所述包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理短于约24小时、短于约23小时、短于约22小时、短于约21小时、短于约20小时、短于约19小时、短于约18小时、短于约17小时、短于约16小时、短于约15小时、短于约14小时、短于约13小时、短于约12小时、短于约11小时、短于约10小时、短于约9小时、短于约8小时、短于约7小时、短于约6小时、短于约5小时、短于约4小时、短于约3小时、短于约2小时或短于约1小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述造血干细胞群体用所述包含MYC组合物的组合物、所述包含Bcl-2组合物的组合物或这二者处理短于约60分钟、短于约55分钟、短于约50分钟、短于约45分钟、短于约40分钟、短于约35分钟、短于约30分钟、短于约29分钟、短于...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·C·特纳，Y·里菲利，G·A·伯德，
申请(专利权)人：泰加生物工艺学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。