用于治疗T细胞耗竭的组合物和方法技术

本文提供了用于通过施用PTD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗T细胞耗竭的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月14日提交的美国临时专利申请第62/847,701号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的内容通过引用并入本文中。

技术介绍

[0003]T细胞耗竭是在慢性感染和癌症期间出现的一种T细胞功能障碍状态。T细胞耗竭的特征在于T细胞效应子功能差、抑制性受体持续表达以及与功能性效应子和记忆T细胞不同的转录状态。耗竭会对免疫系统控制感染和肿瘤生长和转移的能力产生负面影响。
[0004]急性感染之后，原初抗原特异性CD8
+
T细胞被激活、增殖、获取效应子功能，并且分化为效应子CD8
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T细胞。急性感染清除之后，大多数效应子CD8
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T细胞将发生凋亡；然而，约5
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10％分化为记忆CD8
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T细胞。在慢性感染期间，CD8
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T细胞应答会出现严重缺陷，并且抗原特异性CD8
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T细胞通常无法分化为记忆CD8
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T细胞。效应子功能的丧失(例如，T细胞耗竭)以分级方式发生，其中CD8
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T细胞逐渐丧失功能，如IL
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2产生增殖能力和细胞毒性。慢性抗原暴露于肿瘤抗原会在识别由癌细胞表达的肿瘤抗原的CD8
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T细胞中产生类似的耗竭现象。
[0005]T细胞耗竭也可能发生在急性病毒感染期间。例如，在某些急性呼吸道感染(ARI)的情况下，CD8
+
T细胞通常表现出细胞因子和细胞毒性分子的产生减少，并且表现出与慢性感染期间在耗竭的T细胞中观察到的类似的基因表达模式。在这种情况下，CD8
+
T细胞在呼吸道病毒感染的情况下功能显著降低的趋势被称为T细胞损害。
[0006]目前，对于可以在慢性感染之后或期间减少和/或逆转T细胞耗竭/损害并恢复效应子功能以及用于治疗癌症的组合物和方法的需求尚未得到满足。

技术实现思路

[0007]本文提供了用于通过施用PTD
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MYC融合蛋白(例如，HIV TAT
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MYC融合蛋白)或从供体受试者中分离并且用PTD
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MYC融合蛋白处理的免疫细胞来治疗受试者的T细胞耗竭或T细胞损害的组合物和方法。在一些实施例中，所述T细胞耗竭与慢性微生物感染(例如，细菌感染、病毒感染、真菌感染、原生动物感染或寄生虫感染)或癌症相关。在一些实施例中，所述T细胞耗竭或T细胞损害与急性病毒感染(例如，急性呼吸道病毒感染，如由流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、肺炎病毒、呼吸道痘苗病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸道综合征冠状病毒(MERS
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CoV)或人偏肺病毒(HMPV))引起的感染)相关。在一些实施例中，施用PTD
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MYC融合蛋白或经PTD
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MYC修饰的免疫细胞减少了受试者的T细胞耗竭或T细胞损害。例如，在一些实施例中，施用PTD
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MYC融合蛋白或经PTD
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MYC修饰的免疫细胞减少了受试者的耗竭的细胞(例如，耗竭的T细胞)的数量。在一些实施例中，施用PTD
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MYC融合蛋白或经PTD
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MYC修饰的免疫细胞增加了针对与慢性微生物感染相关的病原体的免疫应答。在一些实施例中，施用PTD
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MYC融合蛋白或经PTD
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MYC修饰的免疫细胞减轻了慢性微生物感染的一或多种症状。
[0008]在某些实施例中，本文提供了用于治疗有需要的受试者的T细胞耗竭或T细胞损害
的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一或多个经修饰的免疫细胞，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括MYC融合蛋白，所述MYC融合蛋白包括：(i)蛋白转导结构域；以及(ii)MYC多肽序列。在一些实施例中，与健康对照中的T细胞耗竭或T细胞损害的至少一个免疫细胞标志物的表达相比，所述受试者被鉴定为具有所述至少一个免疫细胞标志物的改变的表达。在一些实施例中，所述免疫细胞标志物是免疫检查点蛋白。在一些实施例中，所述受试者患有微生物感染。在一些实施例中，所述微生物感染是慢性微生物感染。在一些实施例中，所述微生物感染是细菌感染、病毒感染、真菌感染、原生动物感染或寄生虫感染。在一些实施例中，所述微生物感染是由选自由以下组成的组的病原体引起的：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhi)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、疱疹病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、麻疹病毒、乳多空病毒、水痘
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带状疱疹病毒、T细胞白血病病毒、腺病毒、细小病毒、爱泼斯坦
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巴尔病毒(Epstein
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Barr Virus)、肠道病毒、小鼠肝炎病毒(MHV)、巨细胞病毒(CMV)、乳头瘤病毒和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)。在一些实施例中，所述T细胞耗竭或T细胞损害与急性病毒感染，如急性呼吸道病毒感染，如由流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、肺炎病毒、呼吸道痘苗病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸道综合征冠状病毒(MERS
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CoV)或人偏肺病毒(HMPV)引起的感染相关。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。在一些实施例中，所述癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，所述黑色素瘤是复发难治性黑色素瘤。在一些实施例中，所述一或多个经修饰的免疫细胞源自于从所述受试者中分离的免疫细胞。在一些实施例中，从所述受试者中分离的所述免疫细胞是从所述受试者的外周血中获得的。在一些实施例中，从所述受试者中分离的所述免疫细胞是从所述受试者的淋巴结、脾脏或肿瘤中获得的。在一些实施例中，所述一或多个经修饰的免疫细胞是通过使所述免疫细胞与所述MYC融合蛋白在体外接触来制备的。在一些实施例中，所述一或多个经修饰的免疫细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的受试者的T细胞耗竭的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一或多个经修饰的免疫细胞，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括MYC融合蛋白，所述MYC融合蛋白包括：(i)蛋白转导结构域；以及(ii)MYC多肽序列。2.根据权利要求1所述的方法，其中与健康对照中的T细胞耗竭的至少一个免疫细胞标志物的表达相比，所述受试者被鉴定为具有所述至少一个免疫细胞标志物的改变的表达。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述免疫细胞标志物是免疫检查点蛋白。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者患有微生物感染。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染、病毒感染、真菌感染、原生动物感染或寄生虫感染。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述微生物感染是由选自由以下组成的群组的病原体引起的：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、牛分枝杆菌、幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、梅毒螺旋体、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、人类免疫缺陷病毒HIV、疱疹病毒、单纯疱疹病毒HSV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、麻疹病毒、乳多空病毒、水痘
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带状疱疹病毒、T细胞白血病病毒、腺病毒、细小病毒、爱泼斯坦
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巴尔病毒、肠道病毒、小鼠肝炎病毒MHV、巨细胞病毒(CMV)、乳头瘤病毒和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述微生物感染是慢性微生物感染。8.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者患有癌症。9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞源自于从所述受试者中分离的免疫细胞。10.根据权利要求9所述的方法，其中从所述受试者中分离的所述免疫细胞是从所述受试者的外周血中获得的。11.根据权利要求9所述的方法，其中从所述受试者中分离的免疫细胞是从所述受试者的淋巴结、脾脏或肿瘤中获得的。12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞是通过使所述免疫细胞与所述MYC融合蛋白在体外接触来制备的。13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞是通过使来自所述受试者的外周血单核细胞群体与所述MYC融合蛋白在体外接触来制备的。14.根据权利要求12到13中任一权利要求所述的方法，其进一步包括在使所述经修饰的免疫细胞与所述MYC融合蛋白接触之前和/或之后，使所述经修饰的免疫细胞在体外扩增。15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中蛋白转导结构域序列是TAT蛋白转导结构域序列。16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述MYC融合蛋白包括SEQ ID NO:1。17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中所述MYC融合蛋白易位到所述一或多个经修饰的免疫细胞的细胞核。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法，其中所述MYC融合蛋白表现MYC的生物活性。19.根据权利要求2到18中任一权利要求所述的方法，其中所述改变的表达包括一或多个免疫细胞受体的细胞表面表达的增加。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一或多个细胞表面受体包括PD
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1、LAG
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3、CD160、2B4或其任何组合。21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞是静脉内、腹腔内、皮下、肌肉内或肿瘤内施用的。22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是人或非人动物。23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括一或多个T细胞。24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括一或多个CD8
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T细胞。25.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括一或多个耗竭的免疫细胞。26.根据权利要求1到25中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括一或多个耗竭的T细胞。27.根据权利要求1到26中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括一或多个耗竭的CD8
+
T细胞。28.一种用于治疗有需要的受试者的慢性微生物感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的一或多个经修饰的免疫细胞，其中所述一或多个经修饰的免疫细胞包括MYC融合蛋白，所述MYC融合蛋白包括：(i)蛋白转导结构域；以及(ii)MYC多肽序列。29.根据权利要求28所述的方法，其中与健康对照中的T细胞耗竭的至少一个免疫细胞标志物的表达相比，所述受试者被鉴定为具有所述至少一个免疫细胞标志物的改变的表达。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述免疫细胞标志物是免疫检查点蛋白。31.根据权利要求28到30中任一权利要求所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染、病毒感染、真菌感染或原生动物感染。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述微生物感染是由选自由以下组成的群组的病原体引起的：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、牛分枝杆菌、幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、梅毒螺旋体、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、人类免疫缺陷病毒HIV、疱疹病毒、单纯疱疹病毒HSV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、麻疹病毒、乳多空病毒、水痘
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带状疱疹病毒、T细胞白血病病毒、腺病毒、细小病毒、爱泼斯坦
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巴尔病毒、肠道病毒、小鼠肝炎病毒MHV、巨细胞病毒(CMV)、乳头瘤病毒和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)。33.根据权利要求28到32中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者先前接种针对所述病原体的疫苗。34.根据权利要求28到33中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个经修饰的免
疫细胞源自于从所述受试者中分离的免疫细胞。35.根据权利要求34所述的方法，其中从所述受试者中分离的所述免疫细胞是从所述受试者的外周血中获得的。36.根据权利要求34所述的方法，其中从所述受试者中分离的所述免疫细胞是从所述受试者的淋巴结或脾脏中获得的。37.根据权利要求28到36中任一权利要求所述的方法，其中所述一或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：泰加生物工艺学公司，
类型：发明
国别省市：