用于增强CD4+调节性T细胞的方法和组合物技术

本申请涉及用于增强CD4+调节性T细胞的方法和组合物。公开了用于施用免疫抑制剂和治疗性大分子以增强CD4+调节性T细胞的方法及相关组合物。

Methods and compositions for enhancing CD4 + regulatory T cells

【技术实现步骤摘要】
用于增强CD4+调节性T细胞的方法和组合物本申请是申请日为2014年5月2日、申请号为“201480037076.X”、专利技术名称为“用于增强CD4+调节性T细胞的方法和组合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/036700的中国国家阶段申请。相关申请本申请依据35U.S.C.§119要求于2013年5月3日提交的美国临时申请61/819517、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881851、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881913、于2013年9月24日提交的美国临时申请61/881921、于2013年11月21日提交的美国临时申请61/907177、于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948313、以及于2014年3月5日提交的美国临时申请61/948384的权益，其每一个的全部内容均通过引用并入本文。
本专利技术涉及施用免疫抑制剂和治疗性大分子以增强CD4+调节性T细胞，例如特异性针对治疗性大分子的那些。本文中提供的方法和组合物允许转变为发生致耐受性免疫应答，特别是CD4+调节性T细胞的产生或发育。因此，所提供的方法和组合物可用于在施用治疗性大分子可产生不期望免疫应答的对象中产生致耐受性免疫应答。所述方法和组合物优选用于将受益于CD4+调节性T细胞增强的对象。
技术介绍
治疗性治疗(例如蛋白质或酶替代治疗)通常导致针对特定治疗剂的不期望免疫应答。可通过使用免疫抑制剂药物来降低此类不期望免疫应答。然而，常规的免疫抑制药物作用广泛。另外，为了维持免疫抑制作用，免疫抑制药物治疗一般是终生议题。遗憾的是，作用广泛的免疫抑制剂的使用与严重副作用的风险相关，所述副作用例如肿瘤、感染、肾毒性和代谢紊乱。因此，新的致耐受性治疗将是有益的。
技术实现思路
在一个方面，提供了一种方法，其包括通过向对象施用治疗性大分子和与免疫抑制剂连接的合成纳米载体来提高CD4+调节性T细胞(例如特异性针对治疗性大分子的那些)的数量或百分比(或比例)，其中，所述治疗性大分子在施用之前未与所述与免疫抑制剂连接之合成纳米载体共配制。在本文中提供的任一种方法的一个实施方案中，将所述与免疫抑制剂连接的合成纳米载体和所述治疗性大分子伴随施用于所述对象。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述施用根据这样的方案进行，在治疗性大分子在施用之前未与合成纳米载体共配制时，所述方案之前已证明导致CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)提高。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括确定所述方案。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之前和/4之后评估对象中CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，与在施用之前的CD4+调节性T细胞的数量或百分比相比，所述CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)提高为至少2倍、3倍、4倍、5倍或6倍的提高。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述施用通过静脉内、腹膜内或皮下施用进行。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述方法还包括在施用之后记录CD4+调节性T细胞的数量或百分比(或比例)的提高。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述免疫抑制剂包含他汀类(statins)、mTOR抑制剂、TGF-β信号传导剂(TGF-βsignalingagent)、皮质类固醇、线粒体功能的抑制剂、P38抑制剂、NF-κB抑制剂、腺苷受体激动剂、前列腺素E2激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、HDAC抑制剂或蛋白酶体抑制剂。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，mTOR抑制剂是雷帕霉素。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述治疗性大分子是治疗性蛋白质或治疗性多核苷酸。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述治疗性蛋白质用于蛋白质补充治疗的蛋白质替代。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述治疗性蛋白质包含可输注或可注射的治疗性蛋白质、酶、酶辅因子、激素、血液因子或凝血因子、细胞因子、干扰素、生长因子、单克隆抗体、多克隆抗体或与庞皮病(Pompe’sdisease)相关的蛋白质。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述可输注或可注射的治疗性蛋白质包含托珠单抗(Tocilizumab)、α-1抗胰蛋白酶、Hematide、白蛋白干扰素α-2b(albinterferonalfa-2b)、Thucin、替莫瑞林、奥瑞珠单抗、贝利木单抗、聚乙二醇化重组尿酸酶(pegloticase)、他利苷酶α(taliglucerasealfa)、阿加糖酶α(agalsidasealfa)或葡糖脑苷脂酶α(velaglucerasealfa)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述酶包含氧化还原酶(ocidforeductase)、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶或连接酶。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述酶包含用于对溶酶体贮积症进行酶替代治疗的酶。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，用于对溶酶体贮积症进行替代治疗的酶包含伊米苷酶、a-半乳糖苷酶A(a-galA)、阿加糖酶β、酸性α-葡糖苷酶(GAA)、阿葡糖苷酶α、LUMIZYME、MYOZYME、芳基硫酸酯酶B、拉罗尼酶(laronidase)、ALDURAZYME、艾杜硫酶(idursulfase)、ELAPRASE、芳基硫酸酯酶B、聚乙二醇化重组尿酸酶(pegloticase)、聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸酶(pegsiticase)或NAGLAZYME。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述细胞因子包含淋巴因子、白介素、趋化因子、1型细胞因子或2型细胞因子。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述血液因子或凝血因子包含因子I、因子II、组织因子、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子Xa、因子XII、因子XIII、冯·维勒布兰德因子(vonWillebrandfactor)、前激肽释放酶、高分子量激肽原、纤连蛋白、抗凝血酶III、肝素辅因子II、蛋白C、蛋白S、蛋白Z、蛋白Z相关蛋白酶抑制剂(proteinZ-relatedproteaseinhibitor，ZPI)、纤溶酶原、α2-抗纤溶酶、组织纤溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator，tPA)、尿激酶、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI1)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(plasminogenactivatorinhibitor-2，PAI2)、癌促凝物质或阿法依伯汀(epoetinalfa)。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，基于合成纳米载体的平均值，与合成纳米载体连接之免疫抑制剂的载量(load)为0.1％至50％。在本文中提供的任一种方法的另一个实施方案中，所述载量为0.1％至20％。...

【技术保护点】
1.(i)与免疫抑制剂连接的合成纳米载体，和/n(ii)治疗性大分子，/n在制备用于在对象中提高CD4+调节性T细胞的数量或百分比之治疗药物中的用途，其中所述治疗性大分子在施用之前未与所述与免疫抑制剂连接的合成纳米载体共配制。/n

【技术特征摘要】
20130503 US 61/819,517;20130924 US 61/881,913;20131.(i)与免疫抑制剂连接的合成纳米载体，和
(ii)治疗性大分子，
在制备用于在对象中提高CD4+调节性T细胞的数量或百分比之治疗药物中的用途，其中所述治疗性大分子在施用之前未与所述与免疫抑制剂连接的合成纳米载体共配制。


2.权利要求1所述的用途，其中将所述与免疫抑制剂连接的合成纳米载体和所述治疗性大分子伴随施用于所述对象。


3.权利要求1或2所述的用途，其中所述施用根据这样的方案进行，在所述治疗性大分子在施用之前未与所述合成纳米载体共配制时所述方案之前已证明导致CD4+调节性T细胞的数量或百分比提高。


4.权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述治疗还包括确定所述方案。


5.权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述治疗还包括在所述施用之前和/或之后评估所述对象中CD4+调节性T细胞的数量或百分比。


6.权利要求1至5中任一项所述的用途，其中与在所述施用之前的CD4+调节性T细胞的数量或百分比相比，所述CD4+调节性T细胞的数量或百分比提高为至少2倍、3倍、4倍、5倍或6倍的提高。


7.权利要求1至6中任一项所述的用途，其中所述施用通过静脉内、腹膜内或皮下施用进行。


8.权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述治疗还包括在所述施用之后记录CD4+调节性T细胞的数量或百分比的提高。


9.前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述免疫抑制剂包含他汀类、mTOR抑制剂、TGF-β信号传导剂、皮质类固醇、线粒体功能的抑制剂、P38抑制剂、NF-κB抑制剂、腺苷受体激动剂、前列腺素E2激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、HDAC抑制剂或蛋白酶体抑制剂。


10.权利要求9所述的用途，其中所述mTOR抑制剂是雷帕霉素。


11.前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述治疗性大分子是治疗性蛋白质或治疗性多核苷酸。


12.权利要求11所述的用途，其中所述治疗性蛋白质用于蛋白质补充治疗的蛋白质替代。


13.权利要求11所述的用途，其中所述治疗性蛋白质包含可输注或可注射的治疗性蛋白质、酶、酶辅因子、激素、血液因子或凝血因子、细胞因子、干扰素、生长因子、单克隆抗体、多克隆抗体或与庞皮病相关的蛋白质。


14.权利要求13所述的用途，其中所述可输注或可注射的治疗性蛋白质包含托珠单抗、α-1抗胰蛋白酶、Hematide、白蛋白干扰素α-2b、Thucin、替莫瑞林、奥瑞珠单抗、贝利木单抗、聚乙二醇化重组尿酸酶、他利苷酶α、阿加糖酶α或葡糖脑苷脂酶α。


15.权利要求13所述的用途，其中所述酶包含氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶或连接酶。


16.权利要求13所述的用途，其中所述酶包含用于对溶酶体贮积症进行酶替代治疗的酶。


17.权利要求16所述的用途，其中所述用于对溶酶体贮积症进行替代治疗的酶包含：伊米苷酶、a-半乳糖苷酶A(a-galA)、阿加糖酶β、酸性α-葡糖苷酶(GAA)、阿葡糖苷酶α、LUMIZYME、MYOZYM...

【专利技术属性】
技术研发人员：岸本·隆·慧，罗伯托·A·马尔多纳多，
申请(专利权)人：西莱克塔生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US