用于降低细胞毒性T淋巴细胞应答的致耐受性合成纳米载体制造技术

本申请涉及用于降低细胞毒性T淋巴细胞应答的致耐受性合成纳米载体。在此披露了包含与所不希望的CD8+T细胞免疫应答相关的MHC I类限制性表位和/或MHC II类限制性表位和免疫抑制剂的合成纳米载体组合物、以及有关方法，这些组合物提供了针对包含这些表位的抗原的致耐受性免疫应答。耐受性免疫应答。耐受性免疫应答。

【技术实现步骤摘要】
用于降低细胞毒性T淋巴细胞应答的致耐受性合成纳米载体
[0001]本申请是申请号为“201710759432.4”的中国专利申请的分案申请，原申请是申请日为2012年4月27日、申请号为“201280020361.1、专利技术名称为“用于降低细胞毒性T淋巴细胞应答的致耐受性合成纳米载体”的中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请根据美国法典第35篇第119条要求2011年4月29日提交的美国临时申请61/480,946、2011年7月29日提交的美国临时申请61/513,514、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,147、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,153、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,164、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,168、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,175、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,180、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,194、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,204、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,209、2011年9月6日提交的美国临时申请61/531,215的权益，这些临时申请各自的全部内容通过引用结合在此。


[0004]本专利技术涉及具有与一种所不希望的CD8+T细胞免疫应答相关的一种抗原的MHC I类限制性表位和/或MHC II类限制性表位和免疫抑制剂的合成纳米载体组合物、以及有关方法。这些组合物和方法允许通过APC有效摄取来使免疫应答向有利于降低发展对这些抗原特异的所不希望的CD8+T细胞免疫应答的方向转变。

技术介绍

[0005]CD8+T细胞涉及在针对抗原的免疫应答中。降低它们的数目和/或功能可以改善所不希望的免疫应答。然而，如此用广泛作用的常规免疫抑制剂药物可能不是令人希望的。另外，为了维持免疫抑制，免疫抑制剂药物疗法通常是一个终生的命题。令人遗憾的是，使用广泛作用的免疫抑制剂与严重副作用(如肿瘤、感染、肾毒性以及代谢紊乱)的风险相关联。因此，新的免疫抑制剂疗法将是有益的。

技术实现思路

[0006]在一方面，提供了一种组合物，该组合物包含：(i)第一群体的合成纳米载体和(ii)第二群体的合成纳米载体，这些第一群体的合成纳米载体与免疫抑制剂偶联，这些第二群体的合成纳米载体与一种所不希望的CD8+T细胞免疫应答(例如，抗原特异性CD8+T细胞增殖和/或活性)相关的一种抗原的MHC I类限制性表位和/或MHC II类限制性表位偶联。在一个实施例中，该第一群体和该第二群体是相同的群体。在另一个实施例中，该第一群体和该第二群体是不同的群体。
[0007]在另一个实施例中，该第二群体的合成纳米载体还与MHC II类限制性表位和/或B细胞表位偶联。在其他实施例中，该第二群体的合成纳米载体还与MHC II类限制性表位偶联并且基本上不包含B细胞表位。在其他实施例中，该第二群体的合成纳米载体基本上不包
含MHC II类限制性表位并且基本上不包含B细胞表位。
[0008]在一个实施例中，该所不希望的CD8+T细胞免疫应答是CD8+T细胞增殖和/或活性(例如，细胞杀伤活性、细胞因子产生，等等)在另一个实施例中，当向受试者给予时，该组合物降低针对该抗原的所不希望的CD8+T细胞免疫应答。在另一个实施例中，当向受试者给予时，该组合物处于有效降低针对该抗原的所不希望的CD8+T细胞免疫应答的量。
[0009]在另一个实施例中，这些免疫抑制剂包括一种抑制素、一种mTOR抑制剂、一种TGF
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β信号剂、一种皮质类固醇、一种线粒体功能抑制剂、一种P38抑制剂、一种NF
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κβ抑制剂、一种腺苷受体激动剂、一种前列腺素E2激动剂、一种磷酸二酯酶4抑制剂、一种HDAC抑制剂或一种蛋白酶体抑制剂。在另一个实施例中，该mTOR抑制剂是雷帕霉素或一种雷帕霉素类似物。
[0010]在另一个实施例中，包含以上提到的表位的抗原与这些合成纳米载体偶联。在另一个实施例中，包含以上提到的表位的抗原的一部分与这些合成纳米载体偶联。在再另一个实施例中，与这些合成纳米载体偶联的抗原的部分可以单独是表位。
[0011]在另一个实施例中，该抗原是一种过敏原、自身抗原或治疗性蛋白，或与炎性疾病、自身免疫疾病、器官或组织排斥或移植物抗宿主病相关。在另一个实施例中，该抗原是一种治疗治疗性蛋白或其部分或是从一种可移植的移植物获得或衍生出。
[0012]在另一个实施例中，平均在这些第一和/或第二群体的合成纳米载体上的免疫抑制剂和/或表位的负载是在0.0001％与50％之间。在另一个实施例中，平均在这些第一和/或第二群体的合成纳米载体上的免疫抑制剂和/或表位的负载是在0.1％与10％之间。
[0013]在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒、基于表面活性剂的乳液、树枝状化合物、巴基球(buckyball)、纳米线、病毒样颗粒、或肽或蛋白质颗粒。在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体包括脂质纳米颗粒。在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体包括脂质体。在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体包括金属纳米颗粒。在另一个实施例中，这些金属纳米颗粒包括金纳米颗粒。在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体包括聚合物纳米颗粒。在另一个实施例中，该聚合物纳米颗粒包含聚合物，该聚合物是一种非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在另一个实施例中，这些聚合物纳米颗粒包含聚酯、与聚醚偶联的聚酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚缩醛、聚缩酮、多糖、聚乙基噁唑啉、或聚乙烯亚胺。在另一个实施例中，聚酯包括一种聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸
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乙醇酸)共聚物或聚己酸内酯。在另一个实施例中，这些聚合物纳米颗粒包含聚酯以及与聚醚偶联的聚酯。在另一个实施例中，该聚醚包含聚乙二醇或聚丙二醇。
[0014]在另一个实施例中，使用对该第一和/或第二群体的合成纳米载体进行的动态光散射而获得的粒度分布的平均值是大于100nm的直径。在另一个实施例中，该直径大于150nm。在另一个实施例中，该直径大于200nm。在另一个实施例中，该直径大于250nm。在另一个实施例中，该直径大于300nm。在另一个实施例中，该第一群体和/或第二群体的合成纳米载体的长宽比是大于1∶1、1∶1.2、1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
[0015]在另一个实施例中，该组合物进一步包含一种药学上可接受的赋形剂。
[0016]在另一方面，提供了一种包含在此提供的任何这些组合物的剂型。
[0017]在另一方面，提供了一种方法，该方法包括向一位受试者(如向对抗原特异性致耐受性有需要的一位受试者)给予任何这些组合物或剂型。在另一个实施例中，降低该受试者中针对一种抗原的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，包含：(i)第一群体的合成纳米载体，这些第一群体的合成纳米载体与免疫抑制剂偶联，和(ii)第二群体的合成纳米载体，这些第二群体的合成纳米载体与一种抗原的MHCI类限制性表位和/或MHCII类限制性表位偶联，这些表位与一种所不希望的CD8+T细胞免疫应答相关。2.如权利要求1所述的组合物，其中该第一群体和该第二群体是相同的群体。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该第二群体的这些合成纳米载体进一步与该抗原的B细胞表位偶联。4.如权利要求1或2所述的组合物，其中这些合成纳米载体基本上不包含该抗原的B细胞表位。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中这些免疫抑制剂包括一种抑制素、一种mTOR抑制剂、一种TGF
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β信号剂、一种皮质类固醇、一种线粒体功能抑制剂、一种P38抑制剂、一种NF
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κβ抑制剂、一种腺苷受体激动剂、一种前列腺素E2...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗，
申请(专利权)人：西莱克塔生物科技公司，
类型：发明
国别省市：