阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法技术

本发明专利技术的目的在于简便地判定阿西替尼的药代动力学，来预测阿西替尼的治疗效果。一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：使用与受试者相关的特定的基因多态性和背景因素来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。

The pharmacokinetic determination method of acitinib and the method of predicting the therapeutic effect of acitinib based on the pharmacokinetics of acitinib

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法
本专利技术涉及能够应用于不可根治切除或转移性的肾细胞癌等的阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法。
技术介绍
阿西替尼是选择性抑制血管内皮生长因子受体(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor：VEGFR)-1、血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体-3的口服酪氨酸激酶抑制剂。予以说明，人们认为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3参与肿瘤增殖、癌的浸润(肿瘤扩散)和转移。人们还认为阿西替尼会选择性抑制该VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，从而抑制血管新生和淋巴管新生，并抑制肿瘤的增殖和转移，表现出抗肿瘤活性。目前，阿西替尼被用作针对不可根治切除或转移性的肾细胞癌的分子靶向药物。阿西替尼虽然是针对这种晚期肾细胞癌的治疗效果高的药物，但效果(肿瘤缩小率)和副作用难以预测，而且最佳给药量难以设定。在临床上，10mg/天的口服给药是标准起始量，但根据是否存在腹泻脱水、血压升高等不良事件，有时要在2～14mg/天的范围内改变给药量。在临床上，已报告了虽然减少给药量但肿瘤完全消失的病例，也报告了即使增大给药量，但血压没有变动，也未观察到治疗效果的病例，以及虽然是按标准量给药，却突发脑出血的病例等。关于阿西替尼，报告了其血药浓度(药代动力学分析参数AUC：areaunderthecurve，曲线下面积)与治疗效果和不良事件相关(非专利文献1)。但是，由于没有用于简便测定的试剂盒和系统，AUC等药代动力学分析参数在临床现场很难测定。此外，即使有测定系统，药代动力学分析也需要进行至少6～7次采血，对所有给药对象实施药代动力学分析在临床实践中非常困难。作为规定药物血药浓度的因素，一般大体分为以下三个因素：[1]给药量、给药速度和给药次数；[2]患者体表面积、年龄和性别；[3]体内的代谢速度。其中，作为规定[3]的因素，可举出代谢酶的表达量。例如，在代谢酶中，已知遗传多态性会使表达量相差较大，结果导致代谢速度差别很大。作为阿西替尼的代谢酶，报告存在CYP3A4和UGT1A(非专利文献2)。目前，在这些代谢酶中也报告存在遗传多态性。例如，基因多态性UGT1A*28是与启动子区域内的TATA盒相关的多态性，现已通过伊立替康等药物证明TA重复序列(通常为6次)达到7次时，药物代谢速度会下降，药物在体内的累积引起的毒性会增加。但是，关于阿西替尼，上述代谢酶的基因多态性与血药浓度和毒性的关系尚不明确，此外也没有证据表明上述伊立替康的相关发现可适用于阿西替尼。另外，专利文献1公开了一种根据肿瘤组织样品中CD68表达水平来评价该肿瘤的阿西替尼敏感性的方法。此外，关于与阿西替尼不同的抗癌剂分子靶向药物厄洛替尼，例如，如专利文献2所公开的，已知存在根据人ABCB1(智人ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1)(P-糖蛋白)基因的多态性来判定厄洛替尼的副作用或药效程度的方法。具体而言，专利文献2公开了ABCB1基因的指定基因型是直接预测厄洛替尼的血药浓度和毒性的指标。但是，专利文献2公开的技术是与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药物厄洛替尼相关的技术，而且该技术并非直接预测厄洛替尼治疗效果的模型，而是仅用ABCB1多态性进行了复杂的药代动力学预测等，因此该技术不能适用于阿西替尼。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2015-210268号公报专利文献2：日本特开2010-263810号公报非专利文献非专利文献1：ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.(2012)8(2)非专利文献2：J.ClinPharmacol.(2013)53:491-504
技术实现思路
专利技术所要解决的问题因此，本专利技术的目的在于提供一种简便且高精度地判定阿西替尼的药代动力学，并且基于判定的阿西替尼的药代动力学来预测阿西替尼治疗效果的方法，以及提供一种应用该方法的判定装置。解决问题的技术方案本专利技术人为了解决上述问题而进行了潜心研究，结果发现根据与受试者特定多态性相关的基因型能够高精度地预测阿西替尼的药代动力学，并且基于预测的阿西替尼的药代动力学能够高精度地预测阿西替尼的治疗效果，从而完成了本专利技术。本专利技术包含以下内容：(1)一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：获取与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]的步骤：[1]OR2B11基因的多态性；[2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；[3]CPN2基因的多态性；[4]阿西替尼的给药量；以及，根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数的步骤。(2)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。(3)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。(4)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。(5)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，除了获取所述[1]、[2]、[4]以外，还获取与受试者相关的选自由所述[3]和以下[5]～[9]组成的组中的至少一种信息：[5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；[6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；[7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；[8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；[9]有无预治疗，以及，根据所述[1]、[2]、[4]以及获取的选自由所述[3]和[5]～[9]组成的组中的至少一种信息，来计算阿西替尼的所述预测的药代动力学参数。(6)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[5]是UGT1基因中由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。(7)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[6]是UGT1基因中由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。(8)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[7]是UGT1基因中由rs3832043鉴定的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：/n获取与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]的步骤：/n[1]OR2B11基因的多态性；/n[2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；/n[3]CPN2基因的多态性；/n[4]阿西替尼的给药量；/n以及，根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数的步骤。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170519 JP 2017-1000431.一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：
获取与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]的步骤：
[1]OR2B11基因的多态性；
[2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[3]CPN2基因的多态性；
[4]阿西替尼的给药量；
以及，根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数的步骤。


2.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。


3.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。


4.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。


5.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，
除了获取所述[1]、[2]、[4]以外，还获取与受试者相关的选自由所述[3]和以下[5]～[9]组成的组中的至少一种信息：
[5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；
[8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[9]有无预治疗，
以及，根据所述[1]、[2]、[4]以及获取的选自由所述[3]和[5]～[9]组成的组中的至少一种信息，来计算阿西替尼的所述预测的药代动力学参数。


6.根据权利要求5所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[5]是UGT1基因中由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[6]是UGT1基因中由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[7]是UGT1基因中由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[8]是MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性或由rs1045642鉴定的C3435T多态性或与这些多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。


7.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：松山豪泰，浜本義彦，藤田悠介，山本義明，恒富亮一，大场光芳，山野博文，石川有希华，
申请(专利权)人：国立大学法人山口大学，东洋钢钣株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP