一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑苯基‑5‑羟基四氮唑的回收利用方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术将瑞舒伐他汀钙中间体的制备过程中生成的副产物1‑苯基‑5‑羟基四氮唑，转化为1‑苯基‑5‑巯基四氮唑；同时，1‑苯基‑5‑巯基四氮唑进一步用来制备瑞舒伐他汀钙中间体或瑞舒伐他汀钙。本发明专利技术实现了副产物1‑苯基‑5‑羟基四氮唑的合理回收利用，原料得到充分利用，降低了瑞舒伐他钙及其中间体的生产成本，减少了三废排放。

A recycling method of 1-phenyl-5-hydroxytetrazolium

【技术实现步骤摘要】
一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法
本专利技术属于药物化学
，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备过程中副产物的回收利用方法，具体涉及一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。它是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：化合物I：[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二氧(缩丙酮)基庚-6-烯酸叔丁酯，是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体。主要合成路线如下：在上述制备瑞舒伐他钙药物的中间体化合物I的同时，会生成副产物化合物II：1-苯基-5-羟基四氮唑：如果不对副产物化合物II加以回收利用，既造成了原料浪费，增加了三废排放，也增加了产品生产成本。同时，由于瑞舒伐他钙药物的中间体化合物I的生产成本高，市场价格也相对较高；如果能将副产物化合物II转化为化合物I及最终产品瑞舒伐他汀钙，就可以变废为宝，实现副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的合理回收利用。因此，研究一种副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，具有重大的经济、环保价值。然而，迄今为止，关于该副产物的回收利用方法鲜有报道。专利技术内容专利技术目的：本专利技术目的在于针对现有技术的不足，提供一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法。该方法实现了副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的合理回收利用，降低了瑞舒伐他钙及其中间体的生产成本，减少了三废排放。化合物II：1-苯基-5-羟基四氮唑主要存在于化合物I合成后处理结晶母液里(包括淋洗用的二氯甲烷)，水相中含量很少。使用前，要通过减压干燥等方法除去甲醇。技术方案：本专利技术的目的通过下述技术方案实现：本专利技术提供了一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，包括以下步骤：(1)将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑；(2)将式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑进一步合成瑞舒伐他钙的中间体式I化合物和/或瑞舒伐他汀钙，实现1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用。步骤(1)中，先将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑；再将1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑，进一步转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑。将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑的方法为：1-苯基-5-羟基四氮唑与含氯反应试剂摩尔比为1：0.45～3，在溶剂中，于20～115℃下反应9～12小时；反应结束进行后处理，减压浓缩体系至干后，用甲醇或乙醇进行重结晶；所述含氯反应试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气、亚甲基三氯化磷、氯气、氰基三氯甲烷、NCS、三氯异氰尿酸中的一种或几种的混合物。所述溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷或氯化亚砜。本专利技术一个优选的技术方案是：以氯化亚砜为溶剂，兼做反应试剂，加入相当于氯化亚砜1wt％的N,N-二甲基甲酰胺提高其活性，加热到回流进行反应。将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-溴四氮唑的方法为：1-苯基-5-羟基四氮唑与含溴反应试剂摩尔比为1：0.5～1.5，在甲苯或四氯化碳中，于20～115℃下反应8～12小时；反应结束进行后处理，减压浓缩体系至干后，用甲醇或乙醇进行重结晶；所述含溴反应试剂为三溴化磷、NBS、五溴化磷、三溴氧磷、三氯氧磷+溴素中的一种或几种的混合物。本专利技术一个优选的技术方案是：以四氯化碳为溶剂，五溴化磷为反应试剂，在回流下进行反应。优选地，将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑的方法中，所述反应的温度为60～115℃。所述式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑的合成方法为：在乙醇或醚类溶剂中，加入1-苯基-5-氯/溴四氮唑和硫脲摩尔比为1：1.2～2.0，升温至50～60℃，反应9～12小时；降温至30℃以下，加入无机碱，升温至40～50℃，反应3～4小时；反应结束，冷却至室温，加水，浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取除杂，用盐酸调pH至酸性，析出固体产品。本专利技术优选乙醇作为溶剂。如果以异丙醚等醚类做溶剂，产物转化相对较慢。如用硫氢化钠代替硫脲，反应中未见目标产物，即使将反应温度提高到80℃，亦未发现目标产物。优选地，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯中的一种或几种的混合物。优选地，所述无机碱与1-苯基-5-氯\溴四氮唑摩尔比为0.5～4.0：1。步骤(2)中，式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑进一步合成瑞舒伐他钙的中间体式I化合物的方法为：式IV化合物与(3R,5S)-6-氯-3,5-二氧(缩丙酮)己酸叔丁酯反应后，再经氧化、与2-(N-甲基-N-甲磺酰基)氨基-4-(4-氟苯)基-6-异丙基嘧啶-5-甲醛反应，得到式I化合物。反应路线如下：本专利技术所述的1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，同样适用于式II-b的化合物：1-苯基-5-羟基四氮唑因互变异构，上述两种不同结构，实际属于同一物质。本专利技术还进一步研究了反应的后处理方法：(1)1-苯基-5-氯四氮唑合成反应完成后，后处理：方案一：减压浓缩体系至干后，用甲醇或乙醇进行重结晶；方案二：减压浓缩体系至干后，加入少量乙醇再减压至干，不再进行重结晶(直接加入溶剂投入下一步反应)。实验结果表明，经过以上两种方案，分别进行步骤(2)的反应，同等反应条件下，后处理出来的产品，方案一的收率下降约10％，但产品纯度无明显差别。(2)式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑合成反应的后处理：1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑和硫脲的反应，反应完成后，加水，浓缩掉溶剂后，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取除去少量有机杂质，用盐酸调pH至酸性，则会析出固体。分别将pH调至1、2～3、4～5进行比较，可得pH2～3的收率最高。实验证明，通过上述方法所得到的1-苯基-5-巯基四氮唑，可以用于制备瑞舒伐他汀钙中间体和/或瑞舒伐他汀钙。有益效果：本专利技术将副产物式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-巯基四氮唑，再进一步合成瑞舒伐他钙的中间体式I化合物和/或瑞舒伐他汀钙。本专利技术方法实现了副产物1-苯基-5-羟基四氮唑的合理回收利用，降低了瑞舒伐他钙及其中间体的生产成本，减少了三废排放。实验证明，每生产1千克瑞舒伐他钙的中间体I，副产物II的回收量约0.25千克(回收率达90％)，按照本专利技术的方法将副产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑；/n

【技术特征摘要】
1.一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑；



(2)将式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑进一步合成瑞舒伐他钙的中间体式I化合物和/或瑞舒伐他汀钙，实现1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用。





2.根据权利要求1所述的1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，步骤(1)中，先将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑；再将1-苯基-5-氯四氮唑或1-苯基-5-溴四氮唑，进一步转化为式IV化合物1-苯基-5-巯基四氮唑。





3.根据权利要求2所述的1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-氯四氮唑的方法为：1-苯基-5-羟基四氮唑与含氯反应试剂摩尔比为1：0.45～3，在溶剂中，于20～115℃下反应9～12小时；反应结束进行后处理，减压浓缩体系至干后，用甲醇或乙醇进行重结晶；所述含氯反应试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光气、亚甲基三氯化磷、氯气、氰基三氯甲烷、NCS、三氯异氰尿酸中的一种或几种的混合物；优选反应温度为60～115℃。


4.根据权利要求3所述的1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷或氯化亚砜。


5.根据权利要求2所述的1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法，其特征在于，将式II化合物1-苯基-5-羟基四氮唑转化为1-苯基-5-溴四氮唑的方法为：1-苯基-5-羟基四氮唑与含溴反应试剂摩尔比为1：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，江涛，潘声成，程刚，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32