25‑羟基‑7‑酮基胆固醇合成方法技术

本发明专利技术涉及一种25‑羟基‑7‑酮基胆固醇的合成方法，该方法为：在有机溶剂中，以25‑羟基胆固醇衍生物为原料，在N‑羟基催化剂存在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于0℃～150℃温度下反应1～40小时，反应完全后于‑20℃～100℃下加入脱水剂进行脱水反应1～20小时，再在50～80℃水解反应1～2小时，反应液分离处理得到25‑羟基‑7‑酮基胆固醇。本发明专利技术所用的原料及试剂易得，且对环境友好，本发明专利技术避免了使用对环境污染严重的如金属Cr、氧化剂PCC等的使用；反应选择性好，收率高、成本低，其后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。
技术介绍
25-羟基-7-酮基胆固醇可作为合成25-羟基维生素％的关键中间体，25-羟基 维生素 D3又名骨化二醇，是维生素 D3的活性代谢物，具有更强的生理活性，并且不需要经过 肝脏的代谢。 25-羟基维生素％市场前景非常好，因此关键中间体25-羟基-7-酮基胆固醇 市场潜力非常大。在本专利技术之前，25-羟基-7-酮基胆固醇一般以25-羟基胆固醇酯为 原料，用 PCC 氧化再水解得到（Steroids, 2000，65 (9)，529-535;PCT Int. Appl., 2010066689)。方法如下：上述方法使用了含有重金属Cr的氧化试剂PCC，用量大且后处理麻烦，产生大量含Cr 废水，处理困难，环保隐患大，实现产业化难度大。因此，开发一种高效、环保且易实现产业 化的，具有较高的经济和社会效益。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供了一种高效、环保且易 实现产业化的25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法。 本专利技术采用的技术方案是： 一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂 中，以式（II)所示的25-羟基胆固醇衍生物为原料，在式（III)所示的N-羟基催化剂存 在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于〇°C~150°C温度下反应1~40小时，反应完全后 于-20°C~100°C下加入脱水剂进行脱水反应1~20小时，再在50~80°C水解反应1~2 小时，反应液分离处理得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇，所述的25-羟基-7-酮基 胆固醇、25-羟基胆固醇衍生物及N-羟基催化剂的结构式分别如式（I)、式（II)、式（III)式中：R1为H，或Cl~C12的酰基，或Cl~C12磺酰基；R 2为H，或Cl~C12的酰基， 或Cl~C12磺酰基。 N-羟基催化剂（III)选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基 马来酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺的结构式分 别如式（1)、式（2)、式（3)所示： 引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，引发剂用量为25-羟基胆固醇衍生物质 量的0. 001~0. 1倍。 脱水反应所用脱水剂为Pt/C，或对甲苯磺酰氯/三乙胺；水解所用试剂为氢氧化 钠或氢氧化钾，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液的浓度分别为5-40%。 反应有机溶剂为下列之一或两种以上任意比例的混合：丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、 环己酮、环庚酮；优选的通空气或氧气的反应温度为20°C~40°C，反应时间优选为5~10 小时；优选的脱水反应温度为〇°C~40°C，脱水反应时间优选为6~12小时。 水解反应温度优选为50~80°C，时间优选为1~2小时，水解PH值控制在彡13。 当脱水反应用Pt/C时，25-羟基胆固醇衍生物摩尔量、N-羟基催化剂摩尔量、Pt/ C质量之比为1 :0· 1~10 :0· 001~1，优选为1 :0· 5~1 :0· 05~0· 1 ;当脱水反应用对甲 苯磺酰氯/三乙胺时，25-羟基胆固醇衍生物、N-羟基催化剂、对甲苯磺酰氯、三乙胺的物 质的量之比为1 :〇. 1~10 : 1~10 :1~10,优选为1 :〇. 5~I : 1~2 :1~2 ;空气或氧 气的量为25-羟基胆固醇衍生物摩尔量的1~1000倍。 水解反应时反应液pH值控制在多13,当式（II)中R1=R2=H时，无需碱水解步骤，脱 水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基 胆固醇。 所述的一种25-羟基-7-酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述方法按照如下 步骤进行：在室温下，将25-羟基胆固醇衍生物溶解于有机溶剂中，加入N-羟基催化剂，升 温至20°C~40°C，加入引发剂，通空气或氧气搅拌反应5~10小时，反应完全后，降温至 〇°C，过滤回收N-羟基催化剂，滤液中加入脱水剂于0°C~40°C反应6~12小时，过滤，加 入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制PH多13,于50~80°C水解反应1~2小时，分层除去 水相，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇；当式 (II)中R1=R2=H时，无需碱水解步骤，脱水反应完毕后过滤，有机相浓缩，用甲醇或乙醇重结 晶得到式（I)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇。 通过采用上述技术，与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于： 1) 本专利技术所用的原料及试剂易得，且对环境友好，本专利技术避免了使用对环境污染严重 的如金属Cr、氧化剂PCC等的使用； 2) 本专利技术反应选择性好，收率高、成本低，其后处理简单，三废少，产品易分离且纯度 尚。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于 此： 实施例1 : 在室温下（20~25°C)，将4.86 g (10 mmol) 25-羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL 丁酮中，加入1.63g (IOmmol) N-羟基邻苯二甲酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后 持续通入空气，反应8小时，TLC跟踪至25-羟基胆固醇二醋酸酯反应完全后，冷却降温至 〇°C，析出催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，过滤并回收N-羟基邻苯二甲酰亚胺，滤液中加 入脱水剂Pt/C 0. 49g，于0°C下搅拌反应10小时，反应完全后，过滤回收Pt/C，加入氢氧化 钠水溶液，控制PH多13,于50°C水解反应1小时，分层除去水相，有机相浓缩，得淡黄色固 体，粗品用20mL甲醇重结晶得到25-羟基-7-酮基胆固醇3. 62g，收率87%，白色固体，熔 点 178~180°C，1HNMR(CDCl3, 400MHz) : δ 5.67 (d, 1H, 6-CH), 3.66 (m, 1H, 3-CH), 1.21(s, 6H, 26- and 27-CH3), 1.20 (s, 3H, 19-CH3), 0.94 (d, 3H, 21-CH3), 0.68 (s, 3H, 18-CH3). MS(ESI):聲々=417.2 +。 该实施例中，N-羟基催化剂用N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基马来酰亚胺代替N-羟 基邻苯二甲酰亚胺，引发剂用偶氮二异丁腈代替过氧化苯甲酰，脱水剂用对甲苯磺酰氯/ 三乙胺代替Pt/C，水解剂用氢氧化钾代替氢氧化钠；有机溶剂用丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、 环己酮或环庚酮或混合物代替丁酮；均能取得同样的技术效果。 实施例2: 在室温下（20~25°C)，将4.86 g (10 mmol) 25-羟基胆固醇二醋酸酯溶解于50 mL 丁酮中，加入1.63g (10 mmol)N_羟基邻苯二甲酰亚胺，48 mg过氧化苯甲酰，搅拌均勾后 持续通入空气，反应8小时，TLC跟踪至25-羟基胆固醇二醋酸酯反应完全后，冷却降温至 〇°C，析出催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺，过滤，回收N-羟基邻苯二甲酰亚胺，滤液中加入 2. 02g (20 mmol)三乙胺，3. 81g (20 mmol)对甲苯磺酰氯，于0°C下搅拌反应8小时，反应 完全后，过滤除盐，加入20%氢氧化钠水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种25‑羟基‑7‑酮基胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：在有机溶剂中，以式（II）所示的25‑羟基胆固醇衍生物为原料，在式（III）所示的N‑羟基催化剂存在下，通过引发剂引发，通空气或氧气于0℃～150℃温度下反应1～40小时，反应完全后于‑20℃～100℃下加入脱水剂进行脱水反应1～20小时，再在50～80℃水解反应1～2小时，反应液分离处理得到式（I）所示的25‑羟基‑7‑酮基胆固醇，所述的25‑羟基‑7‑酮基胆固醇、25‑羟基胆固醇衍生物及N‑羟基催化剂的结构式分别如式（I）、式（II）、式（III）所示：，其中，R1为H，或C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基；R2为H，或C1～C12的酰基，或C1～C12磺酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金灿，苏为科，王子强，刘建刚，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江花园生物高科股份有限公司，杭州下沙生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33