Y27632前药、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种Y27632前药、其制备方法及其在医药上的应用，本发明专利技术所述的前药是如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明专利技术所述的前药还包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物、其光学异构体，本发明专利技术所述的前药可以治疗肝脏疾病，特别是肝纤维化疾病。经实验证明，本发明专利技术化合物具有肝靶向性，在肝纤维化模型动物中显著降低肝组织纤维化水平，降低细胞外基质蛋白(ECM)相关组分含量；显著抑制肝组织中肝星状细胞活化，促进胶原降解，作为活性成份用于制备抗肝纤维化药物，相比母药Y27632更高效低毒，为肝纤维化的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

Y27632 prodrug, preparation method and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
Y27632前药、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一种新型Y27632前药或其异构体、可药用盐、水合物与溶剂化物及其制备方法与其在医药上的应用。
技术介绍
肝纤维化(HF)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(ECM)的过度沉积，是机体对慢性肝损伤的一种修复反应。肝纤维化是多种原因引起的慢性肝损害时共同的病理改变，也是慢性肝病发展到肝硬化必经环节。几乎各种慢性肝病的因素均可引起肝纤维化，肝纤维化的常见病因大致可分为感染性、先天性代谢缺陷、化学毒物性、自身免疫性肝病等。中国以病毒性肝炎，尤其是慢性乙型和丙型肝炎所致的肝纤维化最为常见。北美、西欧则以酒精性肝纤维化为最多。欧美国家酒精性肝纤维化占全部肝纤维化的50％～90％，我国近年来有上升趋势，其发病机制主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。长期服用某些药物如双醋酚酊、甲基多巴、四环素等，或长期反复接触某些化学毒物如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎，而发生肝纤维化。其他如非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、遗传和代谢疾病、肝脏淤血等均可以引起肝纤维化。虽然许多研究已经证明了在患者和实验动物模型的实验中肝纤维化的进展是可逆的，但是目前还没有有效的治疗办法。临床常用的干扰素(interferon，IFN)、水飞蓟素(Silybin)、扶正化瘀胶囊等效果仍不尽人意，并且副作用大、易出现耐药性。目前国际国内有少数小分子化学药物处于临床前或者已进入临床研究，但是尚无批准上市的治疗肝纤维化的小分子化学药物。相关的药物研发主要是针对于肝星状细胞(HSCs)激活相关的环节，主要有减轻肝损伤，抑制HSCs激活，减少细胞外基质产生，调节细胞因子促进活化的HScs凋亡，抑制肝脏成纤维细胞的增殖以及HSCs激活和大量分泌诱导肝脏成纤维细胞的增殖。HSCs的凋亡在肝纤维化逆转过程中起决定作用，Rock抑制剂Y27632通过调控Rock介导的通路作用于HSCs靶点，通过减少HSCs收缩力、影响细胞迁移能力、促进HSCs凋亡而具有抗肝纤维化的作用。在肝纤维化模型动物实验中，经Rock抑制剂Y27632治疗后的动物肝纤维化得到明显改善。但是由于ROCK在体内分布广泛，因此直接使用ROCK抑制剂Y27632会带来非靶系统上的副作用，如降低血管平滑肌张力，导致动脉血压急剧下降等；并且Y27632在动物体内代谢迅速，因而需要大剂量或多次给药从而在一定时间内保持药物治疗浓度，维持疗效，这进一步加大了药物的潜在毒性。由于ROCK靶点在生物体内的广泛分布以及Y27632的代谢特点导致的潜在毒性可以通过局部给药或者靶向给药策略而降低或者消除，其中对化合物进行结构上的肝靶向前药修饰一直是本领域研究方向中肝脏靶向给药的重要研究方向。前药是一种本身无内在活性，但是在代谢的不同时期能够产生生物活性药物的分子。一般来讲，这种代谢转换是由特定的酶所催化的，主要是水解酶。前药的理想状态是它能在特定的靶点选择性地断裂而避免了副作用的发生，如肝靶向前药的理想状态是前药化合物在肝脏中快速代谢成活性母药，而在其他系统如胃肠道、血液中等保持稳定。这种前药修饰方法有时候需要满足几种生物学和物化参数，而这有时是矛盾的。比如：细胞的透过性、水溶性、化学与酶的稳定性、生物利用度、毒性以及血脑屏障的透过性，对于一个合适的前药来说既要有一定的亲脂性以通过细胞屏障，又要有一定的水溶性以满足溶解性、生物利用度和转运条件。因此，肝靶向片段取代基团的选择对于Y27632前药的开发非常重要，所选择的基团是否可以成功连接到Y27632结构上，连接上取代基之后是否可以达到肝靶向转运的目的，到达肝靶部位后是否可以顺利水解得到活性母药Y27632从而发挥药效，都是一个未知数。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一类新型Y27632前药化合物以提高药物的肝靶向性和在系统其它部位的代谢稳定性，从而减少药物用量，提高药物疗效，降低系统毒性。本专利技术另一目的是提供Y27632前药化合物的其制备方法。本专利技术还有一个目的是提供Y27632前药化合物在制备抗肝纤维化药物中的用途。本专利技术具体通过下述技术方案实现：本专利技术提供了一类Y27632前药化合物，通过连接掩蔽基团形成磷酯/磷酰胺前药来降低分子极性、增加透膜性、耐受消化道及血液的理化环境，当前药吸收进入体内后再在肝脏部位经特定酶水解释放出活性母药。本专利技术化合物在人肝S9中有效代谢成活性母药Y27632，并且在人血浆、模拟胃肠液中稳定，从而降低了由于代谢快导致需要大剂量给药带来的和活性代谢产物出现在非靶器官带来的系统毒副作用。本专利技术化合物在肝纤维化模型动物中显著降低肝组织纤维化水平，降低细胞外基质蛋白(ECM)相关组分含量；显著抑制肝组织中肝星状细胞活化，促进胶原降解，作为活性成份用于制备抗肝纤维化药物，相比母药Y27632更高效低毒，为肝纤维化的治疗和预防提供了新的药物途径。所述Y27632前药化合物如式Ⅰ所示的化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其中R1，R2分别独立地选自H、C1-C3直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C6-C10芳香烃基或杂芳基，所述直链烃基、支链烃基、环烃基、芳香烃基中的碳原子有或者没有被一个到三个独立地选自O，S，N，Se的杂原子替代；R3独立地选自1-5个H、卤素、烷基、氨基、氰基、叠氮基、硝基、烷胺基、酰胺基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基、杂环基；Z独立地选自O，S，Se，-NH-或-CH2-。优选的，根据上述Y27632前药化合物、异构体及其溶剂合物、或它们药学上可接受的盐，其中R3独立地选自1-5个H、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙烷基、苯基、乙烯基、乙炔基、氯乙烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、氰基、叠氮基、硝基、甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙胺基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、乙氧基、异丙氧基、吡啶基。优选的，Z为O或S。更优选的，根据上述Y27632前药化合物、异构体及其溶剂合物、或它们药学上可接受的盐，其中Z为O。更优选的，根据上述任意一项所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其中，NH-C(R2)-COZR1为天然氨基酸或其手性异构体在羧基端形成的酯，其中R1为C1-C3直链烃基、C3-C5支链烃基、C6-C10芳香烃基。更优选的，根据上述任意一项所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其中R1为异丙基(i-Pr)或苄基(Bn)。更优选的，根据上述任意一项所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其中R2为氢原子或甲基(Me)，所连接的碳原子构型为R或者S构型。更优选的，根据上述任意一项所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其中R3独立地选自1-5个H、F、Cl、Br、甲基、乙基、环丙烷基、苯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、氰基、叠氮基、硝基、环丙胺基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Y27632前药如式Ⅰ所示的化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20180613 CN 20181060477961.一种Y27632前药如式Ⅰ所示的化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，



其中R1，R2分别独立地选自H、C1-C3直链烃基、C3-C10支链烃基、C3-C10环烃基、C6-C10芳香烃基或杂芳基，所述直链烃基、支链烃基、环烃基、芳香烃基中的碳原子有或者没有被一个到三个独立地选自O，S，N，Se的杂原子替代；R3独立地选自1-5个H、卤素、烷基、氨基、氰基、叠氮基、硝基、烷胺基、酰胺基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基、杂环基；Z独立地选自O，S，Se，-NH-或-CH2-。


2.根据权利要求1所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于：NH-C(R2)-COZR1为天然氨基酸或其手性异构体在羧基端形成的酯，R1为C1-C3直链烃基、C3-C5支链烃基、C6-C10芳香烃基。


3.根据权利要求1所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1为异丙基或苄基。


4.根据权利要求2或3所述的Y27632前药化合物、异构体及其溶剂化物、或它们药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2为氢原子或甲基，所连接的碳原子构型为R或者S构型。


5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴会敏，王国成，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32