一种含有西罗莫司的片剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含有西罗莫司的片剂，包含惰性片芯和含有西罗莫司的包衣层。其中所述包衣层包括以下组分：西罗莫司1份、水溶性固体分散体载体30‑50份、粘合剂1‑3份、致孔剂5‑15份；其中水溶性固体分散体载体为聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂为羟丙甲纤维素，致孔剂为聚乙二醇。本发明专利技术通过固体分散技术配制包衣液并包于惰性片芯外层，从而达到平缓释放、质量稳定。且本发明专利技术所公开的西罗莫司片剂可以采用常规工艺制备，适用工业生产。

A tablet containing sirolimus

【技术实现步骤摘要】
一种含有西罗莫司的片剂
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有西罗莫司的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
西罗莫司，又称雷帕霉素，是1975年加拿大Ayerst等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类免疫抑制药，可溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。西罗莫司是一种免疫抑制剂，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。该药物可抑制因T淋巴细胞抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激反应引起的活化和增生作用。其作用机制与他克莫司、环孢素等其他免疫抑制剂完全不同，本品阻滞G1期细胞周期进程中的中后时段，抑制IL-2依赖和非IL-2依赖性B淋巴细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导。在细胞中本品可与FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，该复合物对钙调神经磷酸酶(calcineurin)活性物影响。体内外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。西罗莫司(sirolimus)作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的新型强效免疫抑制剂，其免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于典型的难溶性药物，口服生物利用度低，同时治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。业内经过多年技术改进，西罗莫司片剂及处方的已经克服了溶出慢的技术缺陷。目前大多采用湿法制粒制备西罗莫司片剂，制备得到片剂却普遍存在溶出过快，溶出曲线不一致的技术缺陷。比如：专利CN200510105774.1采用固体分散技术制备西罗莫司制剂，但是仅解决了西罗莫司的体外溶出度低的问题，存在溶出度较进口样品偏快，无法达到平稳释放的效果。因西罗莫司的治疗窗窄，因此也有将其研制成缓控释制剂的，比如专利CN200810071842.0(专利技术名称：西罗莫司缓控释制剂及其制备方法)采用固体分散技术制备含有西罗莫司与中间体，再加入骨架材料制备缓释制剂。但是其制备西罗莫司中间体时需碾磨，所加骨架材料均为缓释材料，工艺比较复杂。专利200710026136.X(专利技术名称：西罗莫司分散片及其制备方法)采用固体分散技术制备西罗莫司分散片。此专利技术的处方含有西罗莫司、泊洛沙姆F68、微晶纤维素、羟丙基倍他环糊精、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁；将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片制得。虽然其制备工艺较为简单，但其制备得到的分散片，因释放太快，且西罗莫司的药物治疗窗窄，体内的药物浓度易造成毒性效果。目前上市的西罗莫司片采用的US5989591的技术。此专利公开的西罗莫司片制备方法为：采用平均粒径在400nm粒径以下的西罗莫司，以2-6：1的质量比分散在PLURONICF68(泊洛沙姆188)中，加入蔗糖，加入聚维酮并混合直至充分润湿。该将混合物剧烈混合以溶解。加入微晶纤维素并充分混合直至润湿。加入水，充分混合，将混合物分次喷涂在药学惰性核心上，并在各次之间风干，直至形成所需的片剂强度。此处方及制备方法中，需要将西罗莫司的粒径控制在400nm以下，在产业中，存在很大的困难。如要达到纳米颗粒则需通过非常规粉碎设备，且颗粒容易团聚，在粒径检测上存在困难。此外，需多次上药，各次风干，就产业而言，包糖衣工艺复杂，且耗时长，质量不可控。因此业内一直在寻找能够溶出平稳、平缓释放，且便于产业化的西罗莫司片剂处方。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种安全、稳定、可控性好的西罗莫司片剂处方，同时制备工艺简单高效，适合工业化大生产。本专利技术公开了一种西罗莫司片剂，包含药学上惰性/空白片芯和含有西罗莫司的包衣层，其中所述的惰性/空白片芯可以统称为惰性片芯，可以含有乳糖，微晶纤维素和其他粘合剂和填充剂。可以常规方法制备或购买得到，只需要符合在溶出过程中，2小时之内不崩解即可。或者可以采用本专利技术的方法进行制备得到。其中所述的包衣层，按质量份计，包括以下组分：西罗莫司1水溶性固体分散体载体30-50粘合剂1-3致孔剂5-15其中所述的水溶性固体分散体载体为聚乙烯吡咯烷酮；其中所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；所述的致孔剂为聚乙二醇。按质量份计，其中所述的水溶性固体分散体载体优选为40。按质量份计，其中所述的粘合剂优选为1.3。按质量份计，其中所述的致孔剂优选为10。本专利技术制备如权利要求1所述的西罗莫司片剂的制备方法，其特征是将包衣液均匀包裹在惰性片芯上。本专利技术公开了西罗莫司片剂的制备方法，将含有包衣层所有组分的包衣液均匀包裹在惰性片芯上。其中所述的包衣液按以下步骤制备：将西罗莫司与水溶性固体分散体载体混合均匀后溶解于乙醇中，将粘合剂与致孔剂依次溶解于水中，将两种溶液混合均匀。其中所述的乙醇可以为各种浓度，比如制剂领域常见的浓度，比如50％、70％、95％、无水乙醇等，只要达到使西罗莫司与水溶性固体分散体载体完全溶解即可。出于后续的包衣效率考虑，优选95％浓度或无水乙醇。本专利技术公开的西罗莫司片剂可以采用以下步骤制备得到：将西罗莫司与水溶性固体分散体载体混合均匀后溶解于乙醇中，将粘合剂与致孔剂依次溶解于水中，将两种溶液混合均匀，制成包衣液，将制得的包衣液均匀包裹在惰性片芯上。本专利技术通过固体分散技术配制包衣液并包于惰性片芯外层，从而达到平缓释放的技术效果。同时稳定性要优于现有技术如原研进口制剂。且本专利技术所提供的西罗莫司片剂可以采用常规工艺制备，适用工业生产。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术技术方案及其效果作进一步的说明。应当理解，本专利技术实施例仅用于说明本专利技术的内容，并不用于限制本专利技术的保护范围。实施例1：惰性片芯的制备10万片处方：内加：微晶纤维素10115.6kg淀粉5.2kgHPMCK100MCR5.2kg5％HPMCE5水溶液10kg外加：硬脂酸镁0.14kg制备：内加辅料混匀后，向其加入配置好的HPMC水溶液，搅拌制粒，流化床干燥，整粒，外加硬脂酸镁，压片，制得10万片惰性片芯，其硬度不小于20kg。实施例210万片处方西罗莫司0.1kg聚乙烯吡咯烷酮4kgHPMCK100MCR0.13kgPEG40001.0kg无水乙醇13.3kg水6.67kg制备：西罗莫司与聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后溶解于无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有西罗莫司的片剂，包含惰性片芯和含有西罗莫司的包衣层。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有西罗莫司的片剂，包含惰性片芯和含有西罗莫司的包衣层。


2.如权利要求1所述西罗莫司片剂，按质量份计，其中所述包衣层包括以下组分：
西罗莫司1
水溶性固体分散体载体30-50
粘合剂1-3
致孔剂5-15
其中所述的水溶性固体分散体载体为聚乙烯吡咯烷酮；
其中所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；
所述的致孔剂为聚乙二醇。


3.如权利要求2所述的西罗莫司片，按质量份计，其特征是所述的水溶性固体分散体载体为40。


4.如权利要求2所述的西罗莫司片，按质量份计，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：金冕，卢良华，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33