The invention relates to a drug combination comprising a glucokinase activator or a pharmaceutically available salt thereof, an isotope marker thereof, a crystal form thereof, a hydrate, a solvent complex, an diastereomer or enantiomer form thereof, and a DPP \u2011 IV inhibitor. The invention further relates to a pharmaceutical composition, a fixed dose compound preparation, a preparation method and use of the pharmaceutical composition and the fixed dose compound preparation.
【技术实现步骤摘要】
含有葡萄糖激酶激活剂和DPP-IV抑制剂的药物组合及其制备方法和用途优先权要求本申请要求申请日为2018年5月31日的中国专利技术专利申请号201810556685.6的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及包含葡萄糖激酶激活剂(GlucokinaseActivator,GKA)药物与组合药物(partnerdrug)的药物组合、组合物和固定剂量复方(fixeddosecombination,FDC)制剂，其制备方法及其用于治疗某些疾病的用途。在更详细方面中，本专利技术涉及包含葡萄糖激酶激活剂药物与组合药物的药物组合、药物组合物或固定剂量复方的口服固体制剂，及其制备方法。本专利技术还涉及包含葡萄糖激酶激活剂的药物组合、药物组合物或固定剂量复方制剂的用途，其用于治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病认知功能障碍，记忆力功能障碍，老年痴呆、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、肥胖症以及高血压症。此外，本专利技术还涉及治疗和/或预防一种或多种疾病及医学病症的方法...
【技术保护点】
1.药物组合，其包含：/n(a)葡萄糖激酶激活剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂为下式表示的化合物，或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式：/n
【技术特征摘要】
20180531 CN 20181055668561.药物组合，其包含：
(a)葡萄糖激酶激活剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂为下式表示的化合物，或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式：
(b)DPP-IV抑制剂；
其中上述药物(a)和(b)同时、分别或相继使用。
2.权利要求1的药物组合，其中所述葡萄糖激酶激活剂与DPP-IV抑制剂的重量比为约1:10至100:1，优选地为约1:4至40:1，更优选地为约1:4、约1:2、约1:1、约1.5:1、约1.5:2、约2:1、约5:1、约10:1、约15:1、约20:1或约40:1。
3.权利要求1或2的药物组合，其中，所述葡萄糖激酶激活剂为下式表示的化合物HMS5552，或其同位素标记物或其可药用盐，
4.权利要求1-3中任一项的药物组合，其中所述葡萄糖激酶激活剂为固体分散体形式；优选地，所述葡萄糖激酶激活剂为包含聚合物载体的固体分散体形式，其中所述聚合物载体为甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯(1:1)的阴离子共聚物)，优选为Eudragit，更优选为EudragitL100。
5.权利要求4的药物组合，其中所述葡萄糖激酶激活剂与聚合物载体的重量比为约1:10至10:1，优选地为约1:9至9:1、约1:4至4:1、约3:7至7:3、约2:3至3:2、约3:4至4:3、约4:5至5:4或约5:6至6:5，更优选地为约1:1、约2:3、约3:4、约4:5或约5:6。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中所述DPP-IV抑制剂选自西格列汀(或磷酸西格列汀一水合物)、沙格列汀(或沙格列汀一水合物)、维格列汀、利格列汀、阿洛列汀、地那列汀、美格列汀、戈塞列汀、特力列汀、度格列汀，及其可药用盐，优选地选自西格列汀(或磷酸西格列汀一水合物)、沙格列汀(或沙格列汀一水合物)、维格列汀和利格列汀，及它们的可药用盐。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中所述葡萄糖激酶激活剂以约1毫克至约200毫克，优选地约25毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在，优选地，其中所述葡萄糖激酶激活剂的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、约50毫克、约75毫克或约100毫克。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中所述DPP-IV抑制剂以约1毫克至200毫克，优选地约2.5毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在，优选地，其中所述DPP-IV抑制剂的剂量(优选单位剂量)为约2.5毫克、约5毫克、约10毫克、约20毫克、约50毫克或约100毫克，最优选为约2.5毫克、约5毫克、约50毫克或约100毫克；优选地，所述DPP-IV抑制剂为西格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约25毫克～约200毫克，优选地为约50毫克～约100毫克，优选地为约25毫克、约50毫克、约75毫克、约100毫克、约150毫克或约200毫克，更优选为约25mg、50mg或约100mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为利格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约1毫克～约20毫克，优选地为约1毫克、约5毫克或约10毫克，更优选为约5mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为沙格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约1毫克～约20毫克，优选地为约1毫克、约2.5毫克、约5毫克或约10毫克，更优选为约2.5mg或约5mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为维格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约10毫克～约150毫克，优选为约50毫克和约100毫克，最优选为约50毫克。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其为药物组合物的形式。
10.权利要求9所述的药物组合物，其包含葡萄糖激酶激活剂的固体分散体和DPP-IV抑制剂，优选地，其中葡萄糖激酶激活剂的固体分散体与DPP-IV抑制剂的重量比为约1:5至100:1，优选地为约1:2至80:1，更优选地为约1:2、约1:1、约2:1、约3:1、约3:2、约4:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1或约80:1。
11.权利要求9或10的药物组合物，其中所述葡萄糖激酶激活剂的固体分散体按重量计约为1～98％；所述DPP-IV抑制剂按重量计约为0.2～80％。
12.权利要求9-11中任一项所述的药物组合物，其中还包含一种或者多种赋形剂，优选地，所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧化剂、增香剂、甜味剂、着色剂或者包衣剂。
13.权利要求9-12中任一项所述的药物组合物，其为选自片剂、胶囊、丸剂和锭剂的形式，优选为片剂，更优选为包衣片剂。
14.一种固定剂量复方制剂，其包含：
(a)葡萄糖激酶激活剂，其为下式表示的化合物，或其可药用盐、其同位素标记物、其结晶形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体形式：
(b)DPP-IV抑制剂；
(c)一种或多种赋形剂。
15.权利要求14的固定剂量复方制剂，其中葡萄糖激酶激活剂与DPP-IV抑制剂的重量比为约1:10至100:1，优选地为约1:4至40:1，更优选地为约1:4、约1:2、约1:1、约1.5:1、约1.5:2、约2:1、约5:1、约10:1、约15:1、约20:1或约40:1。
16.权利要求14或15的固定剂量复方制剂，其中，所述葡萄糖激酶激活剂按重量计约为1～98％；所述DPP-IV抑制剂按重量计约为0.2～80％。
17.权利要求14-16中任一项的固定剂量复方制剂，其中，所述葡萄糖激酶激活剂为下式表示的化合物HMS5552，或其同位素标记物或其可药用盐，
18.权利要求14-17中任一项的固定剂量复方制剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂为固体分散体形式，优选地，其中，所述葡萄糖激酶激活剂为包含聚合物载体的固体分散体形式，所述聚合物载体为甲基丙烯酸共聚物A型(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯(1:1)的阴离子共聚物)，优选为Eudragit，更优选为EudragitL100。
19.权利要求14-18中任一项的固定剂量复方制剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂与聚合物载体的重量比为约1:10至10:1，优选地为约1:9至9:1、约1:4至4:1、约3:7至7:3、约2:3至3:2、约3:4至4:3、约4:5至5:4或约5:6至6:5，更优选地为约1:1、约2:3、约3:4、约4:5或约5:6。
20.权利要求14-19中任一项的固定剂量复方制剂，其中所述DPP-IV抑制剂选自西格列汀(或磷酸西格列汀一水合物)、沙格列汀(或沙格列汀一水合物)、维格列汀、利格列汀、阿洛列汀、地那列汀、美格列汀、戈塞列汀、特力列汀、度格列汀，及其可药用盐，优选地选自西格列汀(或)、沙格列汀(或沙格列汀一水合物)、维格列汀和利格列汀，及它们的可药用盐。
21.权利要求14-20中任一项所述的固定剂量复方制剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂以约1毫克至约200毫克，优选地约25毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在，优选地，其中所述葡萄糖激酶激活剂的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、约50毫克、约75毫克或约100毫克。
22.权利要求14-21中任一项所述的固定剂量复方制剂，其中所述DPP-IV抑制剂以约1毫克至200毫克，优选地约2.5毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在，优选地，其中所述DPP-IV抑制剂的剂量(优选单位剂量)为约2.5毫克、约5毫克、约10毫克、约20毫克、约50毫克或约100毫克，最优选为约2.5毫克、约5毫克、约50毫克或约100毫克；优选地，所述DPP-IV抑制剂为西格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约25毫克～约200毫克，优选地为约50毫克～约100毫克，优选地为约25毫克、约50毫克、约75毫克、约100毫克、约150毫克或约200毫克，更优选为约25mg、50mg或约100mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为利格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约1毫克～约20毫克，优选地为约1毫克、约5毫克或约10毫克，更优选为约5mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为沙格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约1毫克～约20毫克，优选地为约1毫克、约2.5毫克、约5毫克或约10毫克，更优选为约2.5mg或约5mg；优选地，所述DPP-IV抑制剂为维格列汀，其剂量(优选单位剂量)为约10毫克～约150毫克，优选为约50毫克和约100毫克，最优选为约50毫克。
23.权利要求14-22中任一项的固定剂量复方制剂，其中葡萄糖激酶激活剂的固体分散体与DPP-IV抑制剂的重量比为约约1:5至100:1，优选地为约1:2至80:1，更优选地为约1:2、约1:1、约2:1、约3:1、约3:2、约4:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1或约80:1。
24.权利要求23的固定剂量复方制剂，其中所述葡萄糖激酶激活剂的固体分散体按重量计约为1～98％；所述DPP-IV抑制剂按重量计约为0.2～80％。
25.权利要求14-24中任一项的固定剂量复方制剂，所述一种或者多种赋形剂选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧化剂、增香剂、甜味剂、着色剂或者包衣剂。
26.权利要求25的固定剂量复方制剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或者羟丙基甲基纤维素；填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、磷酸二氢钙、甘露醇、玉米淀粉或预胶化淀粉；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；润滑剂选自硬脂酸镁或者硬脂酰富马酸钠；助流剂选自胶体二氧化硅或者滑石。
27.权利要求14-26中任一项的固定剂量复方制剂，其为片剂。
28.权利要求27的固定剂量复方制剂，其为包衣片剂。
29.权利要求28的固定剂量复方制剂，所述包衣片剂为膜包衣片剂，其中膜包衣剂包含：
膜包衣基材，例如羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物；
任选的增塑剂，例如聚乙烯醇、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯或它们的混合物；
任选的着色剂，例如氧化铁红、氧化铁黄或其混合物；
任选的遮光剂，如二氧化钛，和
任选的助流剂。
30.权利要求29的固定剂量复方制剂，所述包衣片剂为膜包衣片剂，所述膜包衣剂为欧巴代。
31.权利要求14-30中任一项的固定剂量复方制剂，按重量计，其包含：
-约1～80％，优选地约5～75％葡萄糖激酶激活剂，优选HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约0.2～80％，优选地约0.5～75％DPP-IV抑制剂；
-约0～55％的填充剂；
-约1～25％的粘合剂；
-约0～15％的崩解剂；
-约0.1～10％的润滑剂；
-约0～3％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
32.权利要求31的固定剂量复方制剂，按重量计，活性成分的剂量(优选单位剂量)为：
约25mg，约50mg，约75mg或约100mg的葡萄糖激酶激活剂，优选HMS5552；
约25毫克、约50毫克、约75毫克、约100毫克、约150毫克或约200毫克的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物。
33.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为50mgHMS5552/50mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约50mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约50mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
34.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为75mgHMS5552/50mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约75mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约50mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；和
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
35.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为50mgHMS5552/100mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约50mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约100mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
36.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为75mgHMS5552/100mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约75mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约100mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
37.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为25mgHMS5552/100mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约25mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约100mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
38.权利要求32的固定剂量复方制剂，所述固定剂量复方制剂为100mgHMS5552/50mg西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物的片剂，按重量计，其包含以下含量的各组分：
-约100mg的HMS5552，优选HMS5552的固体分散体，优选含HMS5552和聚合物载体的固体分散体，优选含约1:1的HMS5552和EudragitL100的固体分散体；
-约50mg的西格列汀或相应量的磷酸西格列汀一水合物；
-约0～50％的填充剂；
-约2～8％的粘合剂；
-约1～5％的崩解剂；
-约0.5～3％的润滑剂；
-约0～0.5％的助流剂；和
-约0～5％的包衣剂。
39.权利要求32的固定剂量复方制剂，其中包含约100mg固体分散体、约64.25mg的磷酸西格列汀一水合物、约40.35mg微晶纤维素、约6.60mg羟丙基纤维素、约6.60mg交联羧甲基纤维素钠、约2.20mg硬脂酸镁和约6.60mg欧巴代，其中所述固体分散体含约1:1的HMS5552和EudragitL100，并且含约50mgHMS5552。
40.权利要求32的固定剂量复方制剂，其中包含约150mg固体分散体、约64.25mg的磷酸西格列汀一水合物、约27.55mg微晶纤维素、约7.80mg羟丙基纤维素、约7.80mg交联羧甲基纤维素钠、约2.60mg硬脂酸镁和约7.80mg欧巴代，其中所述固体分散体含约1:1的HMS5552和EudragitL100，并且含约75mgHMS5552。
41.权利要求32的固定剂量复方制剂，其中包含约100mg固体分散体、约128.50mg的磷酸西格列汀一水合物、约41.20mg微晶纤维素、约8.70mg羟丙基纤维素、约8.70mg交联羧甲基纤维素钠、约2.90mg硬脂酸镁和约8.70mg欧巴代，其中所述固体分散体含约1:1的HMS5552和EudragitL100，并...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，李永国，王高森，高慧升，
申请(专利权)人：华领医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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