The invention provides a technique for predicting an effective patient before starting cancer immunotherapy. The invention provides a method using the T cell receptor (TCR) diversity of a subject as an indicator of the responsiveness to cancer immunotherapy of the subject. The invention also provides a composition comprising an immunocheckpoint inhibitor for treating cancer in subjects with High TCR diversity of T cells. The invention also relates to concomitant drugs utilizing the TCR diversity.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症免疫疗法的新型生物标志物
本专利技术涉及癌症免疫疗法的领域。更详细而言,涉及对癌症免疫疗法的受试者的响应性的预测以及利用基于预测的癌症免疫疗法的治疗。在另一方面,本专利技术涉及大规模高效率库分析的新型用途。更详细而言,本专利技术涉及使用通过大规模高效率库分析获得的多样性指数对癌症免疫疗法的受试者响应性进行预测。
技术介绍
作为针对癌症的治疗,癌症免疫疗法备受瞩目。尤其是,对于诸如作为抗PD-l抗体的纳武单抗(Nivolumab)免疫检查点抑制剂而言,相对于多西他塞(Docetaxel,是针对非小细胞肺癌的现有标准疗法)在总生存期间方面显示出大幅提高的结果,成为标准疗法。但是,在接受了免疫检查点抑制剂的患者中,存在着呈现出癌症的进行停止或者癌症得以缓解这样的显著效果的患者,而另一方面,在抗PD-l抗体临床试验中存在3个月以内病情恶化的“无效组”。但是,能有效地判定无效组的方法尚属未知。
技术实现思路
用于解决问题的手段在本专利技术的一个实施方式中,提供了使用T细胞的T细胞受体(TCR)多样性作为对癌症免疫疗法的响应性的指标的方法。通常,癌症免疫疗法利用生物防御机制,因此对疗法的响应存在个体差异。因此,已寻找能够在治疗之前判定该个体差异的生物标志物(例如,T细胞中的表达特定表面标志物的细胞的比例、在肿瘤中表达的表面蛋白质等)。但是,被认为攻击肿瘤的细胞的组成(例如,CD8+PD-1+细胞的比例等)因在对癌症免疫疗法的见效患者与未见效患者之间不存在差异(图4),而不能用作生物标志物。 ...
【技术保护点】
1.一种方法,其特征在于,使用受试者的T细胞的T细胞受体多样性、即TCR多样性作为所述受试者对癌症免疫疗法的响应性的指标。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 JP 2017-0501051.一种方法,其特征在于,使用受试者的T细胞的T细胞受体多样性、即TCR多样性作为所述受试者对癌症免疫疗法的响应性的指标。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且一种以上的T细胞抑制性细胞表面标志物为阳性。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且一种以上的T细胞刺激性细胞表面标志物为阳性。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且选自PD-1、CD28、CD154(CD40L)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、CD27、CD152(CTLA-4)、CD366(TIM-3)、CD223(LAG-3)、CD272(BTLA)、CD226(DNAM-1)、TIGIT及CD367(GITR)中的一种以上的细胞表面标志物为阳性。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述T细胞为CD8+PD-1+T细胞。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其特征在于,所述T细胞为所述受试者的外周血中的T细胞。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其特征在于,所述癌症免疫疗法包括免疫检查点抑制剂的给药。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述PD-1抑制剂为纳武单抗或派姆单抗。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其特征在于,所述TCR多样性以香农指数、辛普森指数、反向辛普森指数、标准化香农指数、Unique50指数、DE30指数、DE80指数或DE50指数表示。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其特征在于,所述TCR多样性以DE50指数表示。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其特征在于,所述TCR为TCRα。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,已标准化为下表记载的任一个读段数的所述受试者的DE50指数为与所述表中记载的所述读段数对应的阈值以上时,表示所述受试者为见效患者,或者小于所述阈值时,表示所述受试者为未见效患者,
[表45]
标准化读段数
100
300
1000
3000
10000
30000
80000
%DE50
17.14
11.04
5.80
2.58
0.96
0.39
0.18
。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其特征在于,所述TCR为TCRβ。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,已标准化为下表记载的任一个读段数的所述受试者的DE50指数为与所述表中记载的所述读段数对应的阈值以上时,表示所述受试者为见效患者,或者当小于所述阈值时,表示所述受试者为未见效患者,
[表46]
标准化读段数
100
300
1000
3000
10000
30000
80000
%DE50
19.05
11.63
3.64
1.55
0.58
0.25
0.11
。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其特征在于,还包括:
从所述受试者的外周血样品中分离CD8+PD-1+T细胞的工序;以及
确定所述CD8+PD-1+T细胞的TCR多样性的工序。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法,其特征在于,所述TCR多样性通过包括大规模高效率TCR库分析的方法来确定。
18.一种组合物,其是包含免疫检查点抑制剂的组合物,用于对T细胞的TCR多样性高的受试者治疗癌症。
19.根据权利要求18所述的组合物,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且一种以上的T细胞抑制性细胞表面标志物为阳性。
20.根据权利要求18所述的组合物,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且一种以上的T细胞刺激性细胞表面标志物为阳性。
21.根据权利要求18所述的组合物,其特征在于,所述T细胞为CD8+,并且选自PD-1、CD28、CD154(CD40L)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD278(ICOS)、CD27、CD152(CTLA-4)、CD366(TIM-3)、CD223(LAG-3)、CD272(BTLA)、C...
【专利技术属性】
技术研发人员:松本成司,铃木隆二,
申请(专利权)人:学校法人兵库医科大学,组库创世纪株式会社,
类型:发明
国别省市:日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。