一种构建四氢异喹啉类化合物的方法技术

本申请公开了一种化合物，具有式I所示的结构式。以及该化合物的制备方法，该方法利用氨基导向的苯乙胺邻位C(sp

A method for the construction of tetrahydroisoquinolines

The application discloses a compound, which has the structural formula shown in formula I. And the preparation method of the compound, which utilizes amino oriented phenylethylamine ortho-c (SP

【技术实现步骤摘要】
一种构建四氢异喹啉类化合物的方法
本申请涉及一种化合物及其制备方法，具体地涉及一种氨基导向的苯乙胺邻位C(sp2)–H键烯基化环化的方法。
技术介绍
苯乙胺是一类很重要的结构基元，存在于一些具有生物活性的分子中，如已授权的药物Amphetamine、Baclofen、Methylphenidate等，对苯乙胺的结构进行修饰能够为药物的后期衍生化或合成新药提供一定的基础，所以具有重要的意义。利用C–H活化的策略对苯乙胺进行修饰是一种快速高效的方法，目前已经有诸多报道。这些方法丰富了苯乙胺衍生化的多样性，但总的来看，这些方法都需要外加导向基团辅助，都需要先在苯乙胺上引入导向基，最后再脱除导向基，这大大地降低了合成的原子经济性和步骤经济性。事实上氨基本身就是一个邻位导向基团，但由于氨基具有很强的配位能力，会与金属催化剂形成无催化活性的金属配合[M(RNH2)2X2](Vicente,J.；Saura-Llamas,I.；Palin,M.G.；Jones,P.G.；RamírezdeArellano,M.C.Organometallics1997,16,826)，导致金属催化剂中毒，降低催化剂的活性(Ryabov,A.D.Chew.Rev.1990,90,403；Vicente,J.；Saura-Llamas,I.；Palin,M.G.；Jones,P.G.；RamírezdeArellano,M.C.Organometallics1997,16,826；Font,H.；Font-Bardia,M.；Gomez,K.；Gonzalez,G.；Granell,J.；Macho,I.；Martinez,M.DaltonTrans2014,43,13525.)。此外，还有一个原因是简单的胺，即胺基邻位有H的胺，会被氧化转化亚胺或者酮、醛类化合物。目前主要有三种方法克服以上的局限性：1)电子效应：在氮原子上引入吸电子基团(如酰基、磺酰基等)，降低氮原子上电子云密度，从而降低氮原子的配位能力，同时又能作为良好的导向基团。其中静态导向基辅助的过渡金属催化脂肪胺C–H键活化发展的最为广泛。但这种方法存在着固有的弊端，就是首先需要将脂肪胺底物与导向基以共价键结合，最后还需要将导向基脱除才能得到目标产物，这样一来就降低了反应的步骤经济性和原子经济性，阻碍了其应用；2)位阻效应：用氮原子的邻位有大位阻基团的脂肪胺作反应底物。2017年Garcia等人在钯的催化下实现了对氨基α位是季碳的苯乙胺邻位C(sp2)–H键的烯基化环化(Mancinelli,A.；Alamillo,C.；Albert,J.；Ariza,X.；Etxabe,H.；Farras,J.；Garcia,J.；Granell,J.Organometallics2017,36,911-919)。由于大位阻基团的存在，无催化活性的二胺-金属配合物便难以形成，此外，由于氨基的α位是季碳使得氨基不能够被氧化阻止了氧化副反应，但同时这也大大地局限了底物的适用范围；3)酸调控：在反应体系中加入酸，使胺与酸成盐，大大降低自由胺在反应体系中的浓度，从而抑制二胺-金属配合物的形成；同时由于氨基被质子化也能够降低氨基被氧化的副反应。综上所述，直接使用非保护的胺基(NH2)作为导向基团，通过碳氢键活化的途径实现氨基导向的苯乙胺邻位C(sp2)–H键烯基化环化反应从而合成四氢异喹啉类化合物的报道仅有一例，但是其在适用性上存在很大的局限性，如底物则局限于无α-H的胺。所以如何获得底物不局限于无α-H的苯乙胺的烯基化环化反应，以获得实用的利用C-H键活化反应合成四氢异喹啉类化合物是需要解决的问题。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种化合物。所述化合物具有式I所示的结构式：其中，选自芳香族化合物中芳香环上相邻的两个碳原子各失去一个氢所形成的基团；R1，R2，R3，R4，R5，R7独立地选自氢、烃基、取代烃基、非烃基。可选地，R1，R2，R3独立地选自氢、C1～C20的烷基、非烃基取代的C1～C20的烷基；R4，R5独立地选自氢、C1～C20的烷基、酯基；R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基。可选地，R4，R5至少有一个为H。可选地，R4，R5同时为H。可选地，所述化合物具有式I-1所示的结构式：可选地，R61、R62、R63、R64独立地选自氢、卤素、卤素取代的C1～C5的烷基、酯基取代的C1～C5的烯烃基、C1～C5的烷氧基；所述“酯基取代的C1～C5的烯基”中的酯基为-COOR8，其中R8为C1～C5的烷基；R1选自氢、C1～C5的烷基；R2，R3独立地选自氢、酯基取代的C1～C5的烷基；所述“酯基取代的C1～C5的烷基”中的酯基为-COOR9，其中R9为C1～C5的烷基；R4，R5独立地选自氢、酯基；R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基。R7可选自甲酸酯或是膦酸酯。当酯基时，为-COOR8，其中R8为C1～C5的烷基。当为膦酸酯时，为-PO(OR10)2，其中R10为C1～C5的烷基。可选地，式I所示的化合物的结构式选自以下化合物：根据本申请的另一个方面，提供一种化合物的制备方法。本申请发展了一种氨基导向的苯乙胺邻位C(sp2)–H键烯基化环化反应，从而获得了高效合成四氢异喹啉类化合物的方法。具体的讲是在具有决定性作用双三氟甲基磺酰亚胺酸的作用下，利用苯乙胺自身NH2作导向基，实现了无需外加导向基团的钯催化苯乙胺邻位C(sp2)–H键烯基化环化的反应。底物范围较广泛，α位有取代基或无取代基的苯乙胺都能适用于该反应体系，包括氨基酸酯，从而能够利用该方法合成非天然氨基酸衍生物。此外，此方法也适用于二级苯乙胺类底物。此方法能够进行放大反应。值得一提的是由酯基保护的药物分子巴氯芬的盐酸盐也能发生反应，并且以很好的收率得到相应的产物。此方法在合成具有药物活性中间体四氢异喹啉类化合物方面具有很好的合成应用前景。所述化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物II和化合物III在含有催化剂的反应体系中反应生成式I所示的化合物；化合物II的结构式如式II-1、式II-2或式II-3所示；化合物III的结构式如式III所示；其中，选自芳香族化合物中芳香环上相邻的两个碳原子各失去一个氢所形成的基团；R1，R2，R3，R4，R5，R7独立地选自氢、烃基、取代烃基、非烃基。可选地，R1，R2，R3独立地选自氢、C1～C20的烷基、非烃基取代的C1～C20的烷基；R4，R5独立地选自氢、C1～C20的烷基、酯基；R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基。R7可选自甲酸酯或是膦酸酯。当甲酸酯时，为-COOR8，其中R8为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构式：



其中，选自芳香族化合物中芳香环上相邻的两个碳原子各失去一个氢所形成的基团；
R1，R2，R3，R4，R5，R7独立地选自氢、烃基、取代烃基、非烃基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2，R3独立地选自氢、C1～C20的烷基、非烃基取代的C1～C20的烷基；
R4，R5独立地选自氢、C1～C20的烷基、酯基；
R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基；
优选地，R4，R5同时为H；
优选地，所述化合物具有式I-1所示的结构式：



优选地，R61、R62、R63、R64独立地选自氢、卤素、卤素取代的C1～C5的烷基、酯基取代的C1～C5的烯烃基、C1～C5的烷氧基；所述“酯基取代的C1～C5的烯基”中的酯基为-COOR8，其中R8为C1～C5的烷基；
R1选自氢、C1～C5的烷基；
R2，R3独立地选自氢、酯基取代的C1～C5的烷基；所述“酯基取代的C1～C5的烷基”中的酯基为-COOR9，其中R9为C1～C5的烷基；
R4，R5独立地选自氢、酯基；
R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基；
优选地，式I所示的化合物的结构式选自以下化合物：








3.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
化合物II和化合物III在含有催化剂的反应体系中反应生成式I所示的化合物；
化合物II的结构式如式II-1、式II-2或式II-3所示；
化合物III的结构式如式III所示；






其中，选自芳香族化合物中芳香环上相邻的两个碳原子各失去一个氢所形成的基团；
R1，R2，R3，R4，R5，R7独立地选自氢、烃基、取代烃基、非烃基。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，R1，R2，R3独立地选自氢、C1～C20的烷基、非烃基取代的C1～C20的烷基；
R4，R5独立地选自氢、C1～C20的烷基、酯基；
R7选自-COOR8、-PO(OR10)2，其中R8、R10独立地选自C1～C5的烷基；
优选地，R4，R5同时为H；
优选地，化合物II选自以下化合物：




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【专利技术属性】
技术研发人员：李纲，樊帅，丁永正，付蕾，
申请(专利权)人：中国科学院福建物质结构研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35