(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式制造技术

本发明专利技术涉及无水无序结晶(S)‑[2‑氯‑4‑氟‑5‑(7‑吗啉‑4‑基喹唑啉‑4‑基)苯基]‑(6‑甲氧基‑哒嗪‑3‑基)甲醇及其制备方法，和药物组合物及其医疗用途。

Solid form of (s) - [2-chloro-4-fluoro-5 - (7-morpholine-4-quinazolin-4-yl) phenyl] - (6-methoxy-pyridazine-3-yl) methanol

The invention relates to anhydrous disordered crystallization (s) of (2 \u2011 chlorine \u2011 4 \u2011 fluorine \u2011 5 \u2011 (7 \u2011 morpholine \u2011 4 \u2011 quinazoline \u2011 4 \u2011 YL) phenyl \u2011 (6 \u2011 methoxy \u2011 pyridazine \u2011 3 \u2011 YL) methanol, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and a medical use thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式专利技术背景本专利技术涉及无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇及其制备方法，和药物组合物及其医疗用途。(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，以下描绘的化合物，作为WO2014/183850中的实施例136公开，为已发现具有有价值药理学性质的芳基喹唑啉家族的一个成员。(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇是DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的有效和选择性抑制剂，这转化成癌细胞系中DNA-PK自磷酸化的有效抑制，已通过体外和体内数据二者证明了这一点。因此，它可特别用于癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射的敏化。DNA形式的人遗传物质经常受活性氧种类(ROS)的攻击，活性氧种类(ROS)主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能够引起DNA以单链断裂形式损伤。如果在先的单链断裂极为接近地发生，则可能出现双链断裂。另外，如果DNA复制叉遇到受损碱基模式，则可能引起单链和双链断裂。此外，外源性影响，例如电离辐射(例如γ或粒子辐射)和某些抗癌药物(例如博来霉素)能够引起DNA双链断裂(DSB)。DSB还可作为体细胞重组的中间体出现，体细胞重组是对所有脊椎动物的功能免疫系统的形成而言重要的过程。如果DNA双链断裂不修复或错误修复，则可能发生突变和/或染色体畸变，这可能因此导致细胞死亡。为了对抗由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞发展了很多修复它们的机制。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接，其中DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)起关键作用。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是与DNA一起激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。生物化学研究表明，DNA-PK由DNA-DSB的出现最有效地激活。其DNA-PK组分已突变且无功能的细胞系已被证实对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。DSB，如果不修复，被认为是最致命的DNA损伤类型。WO2014/183850公开了类似于先前实施例地进行化合物136(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇游离碱的制备，并指示用某种手性装备通过SFC(超临界流体色谱法)进行手性分离。然而，没有公开对映异构体的固体形式。本专利技术的一个目的是研发适用于药物制剂的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的固体形式。专利技术概述本专利技术涉及无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。本专利技术还涉及制备无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的方法、包含它的药物组合物及其单独或与放疗和/或化疗组合用于治疗癌症的用途。附图简述图1显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的粉末X射线衍射图(PXRD)。图2显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的另一个粉末X射线衍射图(PXRD)。图3显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的DSC扫描。图4显示无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的TGA曲线。专利技术详述如上解释，(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的合成本身描述于WO2014/183850，其全部内容通过引用公开于本文中。在该申请中未公开对映异构体的固态形式。本专利技术提供无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，它具有非常有利的性质。本文对(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的任何提及是指如上描绘的分子的游离形式，而非盐形式。在图1中描绘所述无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的粉末X射线衍射图。从图1明显看出，与常规有序晶型比较，该PXRD图的峰显著加宽。猜测这是由于缺乏严格的长程结晶周期性。因此，无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇可表征为具有基本上与图1一致的粉末X射线衍射图。由于结晶结构的无序，峰位置和形状的变化比有序晶型的情况更大。这由图2中所示的PXRD得到说明。从图1和2明显看出，在以下的一或多处出现了加宽峰：表1：无水无序晶型的X射线峰列表换句话讲，本专利技术提供无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，其特征为粉末X-射线衍射图具有在选自3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的至少两个峰，各自±0.3°2θ(优选各自±0.2°2θ)，其中该至少两个峰各自表征为具有等于或大于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)。粉末X射线衍射图也可具有在选自3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的三、四、五或六个峰，各自±0.3°2θ(优选各自±0.2°2θ)。该无水无序晶型的进一步特征可在于粉末X射线衍射图具有在选自3.1、9.9、13.5、16.0、16.5、18.0、19.0、20.9、21.9、22.8、24.0、24.9和25.4°2θ的至少一个另外的峰(例如二、三、四、五或更多个另外的峰)，各自±0.3°2θ(优选±0.2°2θ)。以上提到的粉末X射线衍射图用Cu-Kα1辐射(λ=1.54Å)记录。通常，粉末X射线衍射图可通过在本领域已知的标准技术获得，如欧洲药典第6版第2.9.33章中所述。以下将进一步描述关于粉末X射线衍射方法的更多细节，该方法已用于记录形成上述值的基础的粉末X射线衍射图峰。术语“峰”根据其在本领域中确定的含义用于本文，并且与术语“最大值”同义。本领域的技术人员应了解，这些衍射图中的相对强度(强度I)可以变化到相对较大的程度，例如高达20%。如果峰在指示衍射角处在约±0.3(优选±0.2)°2θ的实验误差内，则衍射图将与图1或2中的衍射图“基本上一致”。该无水无序晶型是晶型I的强无序种类，晶型I描述于共同待审的专利申请，并且以正交晶系空间群P212121结晶，晶格参数a=4.8Å，b=27.5Å，c=33.3Å，并且α=β=γ=90°。所述晶型I可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.无水无序结晶(S)‑[2‑氯‑4‑氟‑5‑(7‑吗啉‑4‑基喹唑啉‑4‑基)苯基]‑(6‑甲氧基‑哒嗪‑3‑基)甲醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.30 EP 17163826.51.无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。2.权利要求1的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲醇，其特征为粉末X-射线衍射图具有在选自3.9、5.1、6.1、8.4、10.7、12.7、14.6和22.8°2θ的至少两个峰，各自±0.3°2θ，其中该至少两个峰各自表征为具有等于或大于0.2°2θ的半峰全宽(FWHM)。3.权利要求2或3的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其特征可进一步在于粉末X射线衍射图具有在选自3.1、9.9、13.5、16.0、16.5、18.0、19.0、20.9、21.9、22.8、24.0、24.9和25.4°2θ的至少一个另外的峰，各自±0.2°2θ。4.权利要求1的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其特征为基本上与图1或2一致的粉末X射线衍射图。5.权利要求1、2、3或4的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，其特征为基本上与图3一致的DSC曲线。6.前述权利要求中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，所述化合物具有在pH1.2的SGF中至少约1900μg/mL的溶解度。7.前述权利要求中任一项的无水无序结晶(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M朗格，C屈恩，T富克斯，D美拉德，M布罗伊宁，M波马，E布里尼，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE