用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂、即N‑(2′，4′‑二氟‑5‑(5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)‑[1，1′‑联苯]‑3‑基)环丙烷磺酰胺(1A)及其药学上可接受的盐的改进方法。式(1A)的化合物为FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂并且用于治疗癌症。

Method for preparation of sulfonamide structured kinase inhibitors

The invention relates to a kinase inhibitor for preparing sulfonamide structure, i.e. n \u2011 (2 \u2032, 4 \u2011 difluoro \u2011 5 \u2011 (5 \u2011 (1 \u2011 methyl \u2011 1H \u2011 pyrazole \u2011 4 \u2011 YL) \u2011 1H \u2011 benzo [D] imidazole \u2011 1 \u2011 YL) \u2011 [1, 1 \u2011 biphenyl] \u2011 3 \u2011 YL) cyclopropane sulfonamide (1a) and a pharmaceutically acceptable salt improvement method thereof. The compound of formula (1a) is a selective inhibitor of the FGFR / VEGFR kinase family and is used in the treatment of cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂的方法
本专利技术涉及用于制备磺酰胺结构化的激酶抑制剂即N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺(1A)及其药学上可接受的盐的改进方法。专利技术背景式(1A)的化合物N-(2′，4′-二氟-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-[1，1′-联苯]-3-基)环丙烷磺酰胺及其衍生物已经公开在WO2013/053983中。式(1A)的化合物及其药学上可接受的盐为FGFR/VEGFR激酶家族的选择性抑制剂并且用于治疗癌症。WO2013/053983公开了用于制备式(1A)的化合物的方法，根据方案1进行：方案1的方法存在几个缺点。与4-溴-1-氟-2-硝基苯的第一反应步骤涉及苛刻的条件，释放有害的氟化氢，必须通过色谱法纯化产物并且收率低(45％)。随后通过用NH4Cl/Zn还原硝基，然后用HCOOH闭环将化合物(2′)转化为化合物(4′)需要分离中间体化合物(3′)。向化合物(4′)中加入1-甲基-1H-吡唑-4-基环得到化合物(5′)需要大量昂贵的钯催化剂，同时收率仍然很低。此外，化合物(6′)的水解反应和产生磺胺键的最后步骤也存在低收率。因此，需要一种更经济的方法，该方法适用于大规模制备式(1A)化合物。专利技术概述现已发现，式(1A)化合物可使用更实用和经济且适用于大规模的方法制备。可以在很大程度上避免WO2013/053983中公开的方法的缺点。因此，本专利技术提供了用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包含下列步骤：a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺与4-溴-2-氟苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物b)用有机酸后处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放；d)(i)使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(III)的化合物且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；或(ii)使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(IIIb)的化合物且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应；得到式(II)的化合物；e)在催化剂存在下，在甲酸中氢化式(II)的化合物，得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术提供了用于制备式(IV)的化合物的方法包含下列步骤：a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物b)用有机酸处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放。在另一个方面，本专利技术提供了式(IV)的化合物在制备式(1A)的化合物中的用途，其中式(IV)的化合物根据上述方法制备。在另一个方面，本专利技术提供了用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包含下列步骤：在催化剂存在下，在甲酸中氢化式(II)的化合物，得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。在另一个方面，本专利技术提供了式(V)、(IV)、(III)、(IIIb)和(II)的新中间体。在另一个方面，本专利技术提供了式(V)、(IV)、(III)、(IIIb)和(II)的任意中间体在制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐中的用途。专利技术详述根据本专利技术，使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺首先与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物其为高收率，无需萃取和蒸馏步骤，且无需通过色谱法纯化。该反应在升温下在适合的溶剂如二甲基亚砜中进行。有机碱可以是本领域已知的任何适合的有机碱，例如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。已经发现该反应可便利地在有机硅烷化合物存在下进行，该化合物消除了在反应中释放的有害和高腐蚀性的氟化氢。可以使用任何适合的有机硅烷化合物，优选乙氧基三甲基硅烷。该反应在升温如80-110℃、例如90-100℃下进行，直至反应完成，典型地少于8h，例如5h。然后可以冷却反应混合物，适当地加入水和甲醇，并使产物在例如20℃下沉淀。然后可以分离得到的式(IV)化合物，例如通过过滤，用水和甲醇洗涤并在约60℃下减压干燥。得到的式(IV)的化合物通常含有过量反应产物，其在式(V)化合物与4-溴-2-氟硝基苯反应两次时形成。该过量反应产物难以从化合物(IV)中分离，并且在该方法的后续步骤中存在问题。已经发现，通过用有机酸处理由前面获得的式(IV)的化合物并分离形成的有机盐，可以便利地除去过量反应产物。适合的有机盐包括，例如，磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸和乙磺酸，或苯磺酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸等。优选甲磺酸或对甲苯磺酸，最优选甲磺酸。通过将化合物(IV)溶解在适合的有机溶剂中，例如通过在甲苯和2-丁酮的混合物中加热，例如加热至约70-80℃下进行盐的形成。然后可以相对于化合物(IV)加入约1当量的有机酸，例如甲磺酸，然后搅拌，例如约30-60分钟。然后将混合物冷却至化合物(IV)的有机盐开始沉淀的温度。当使用甲磺酸时，将该混合物适当冷却至约55-65℃。然后可以例如通过过滤采集沉淀的盐。然后通过在适合的有机溶剂中加热盐，例如在甲苯和2-丁酮的混合物中，例如加热至约70-80℃，向该混合物中加入有机碱，例如三乙胺，将化合物(IV)从其盐形式中释放出来。然后通过将混合物冷却至例如约15-25℃使化合物(IV)沉淀。可以例如通过过滤、用2-丙醇洗涤并在真空中例如在约60℃下干燥，能够分离现在基本上不含过量反应产物的沉淀的化合物(IV)。将化合物(IV)转化成化合物(II)包括将1-甲基-1H-吡唑基团和环丙烷磺酰基基团添加到化合物(IV)的结构上。这两个步骤可以以任何顺序依次进行。因此，将式(IV)的化合物转化成化合物(II)可以通过下列步骤进行：(i)用环丙烷磺酰氯处理式(IV)的化合物，得到式(III)的化合物且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；或(ii)用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑处理式(IV)的化合物，得到式(IIIb)的化合物且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应。通过在碱、便利地在吡啶(其任选地也可以用作溶剂)存在下，任选地在适合的溶剂、例如乙酸乙酯中，在约10℃至约65℃的温度下用环丙烷磺酰氯处理化合物(IV)，得到化合物(III)，可以高收率获得化合物(III)而无需萃取和蒸馏步骤，并且无需通过色谱法纯化。通过加入酸，例如乙酸、水和乙醇或2-丙醇，将混合物加热至例如约40-75℃，然后冷却，例如冷却至约0-25℃，可以从反应混合物中适当地沉淀出化合物(III)。例如，可以通过过滤、用水和乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.23 FI 201752721.用于制备式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐的方法包含下列步骤：a)使式(V)的2′，4′-二氟-[1，1′-联苯]-3，5-二胺与4-溴-2-氟硝基苯在有机碱和有机硅烷存在下反应，得到式(IV)的化合物b)用有机酸处理从步骤(a)得到的产物并且分离形成的有机盐；c)使式(IV)的化合物从其盐形式中释放；d)(i)使式(IV)的化合物与环丙烷磺酰氯反应，得到式(III)的化合物且随后使式(III)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应；或(ii)使式(IV)的化合物与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到式(IIIb)的化合物且随后使式(IIIb)的化合物与环丙烷磺酰氯反应；得到式(II)的化合物；e)在催化剂存在下在甲酸中氢化式(II)的化合物，得到式(1A)的化合物，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中使用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)中使用的有机硅烷为乙氧基三甲基硅烷。4.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤b)中使用的有机酸为磺酸。5.根据权利要求4的方法，其中所述有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸。6.根据权利要求5的方法，其中所述磺酸为甲磺酸或对甲苯磺酸，优选甲磺酸。7.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤c)通过在有机碱存在下在有机溶剂中加热盐进行。8.根据上述权利要求任一项的方法，其中步骤d)通过下列步...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·卡亚雷宁，P·皮耶迪凯宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI