本发明专利技术提供了作为PARP抑制剂的新的式I的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和其他病症如癌症的用途。本发明专利技术提供了治疗中风、心肌梗塞、神经变性疾病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤的治疗方法。
Dihydropyridinediazanaphthone compounds with poly (ADP ribose) polymerase (PARP) inhibitory activity and their applications
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年2月25日提交的美国专利申请号US62463609的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
本专利技术涉及作为PARP抑制剂的新的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和病症如癌症的用途。
技术介绍
DNA在每个细胞周期中被损伤数千次，并且必须修复损伤。BRCA1、BRCA2和PALB2是通过无错型同源重组修复或HRR途径修复双链DNA断裂的重要蛋白质。当任一蛋白质的基因发生突变时，这种变化可能导致DNA修复错误，最终可能导致乳腺癌。当一次受到足够的伤害时，变化的基因可导致细胞死亡。PARP1是一种修复单链断裂(DNA中的“缺口”)很重要的蛋白质。如果这些缺口在DNA被复制之前一直未修复(其必然在细胞分裂之前)，那么复制本身就会导致双链断裂形成。抑制PARP1的药物会以这种方式导致多个双链断裂，并且在具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的肿瘤中，这些双链断裂不能被有效修复，导致细胞死亡。不像癌细胞那样经常复制其DNA，并且缺乏任何突变BRCA1或BRCA2的正常细胞仍然具有同源修复操作，这使得它们能够在抑制PARP后存活。一些缺乏肿瘤抑制因子PTEN或氧含量低的癌细胞(例如在快速生长的肿瘤中)可能对PARP抑制剂敏感。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、Y1、Y2、W1、W2、X1和X2独立地选自H、氘和F，条件是R1、R2、R3、Y1、Y2、W1、W2、X1和X2含有至少一个氘；并且其中A1、A2和A3独立地选自N和CH。在一些实施方案中，X1为F。在其他实施方案中，X2为F。在一些实施方案中，X1和X2均为F。在其他实施方案中，A1为N，A2为CH，且A3为N。在一些实施方案中，Y1为氘。在其他实施方案中，-CR1R2R3为-CD3。在一些实施方案中，Y2为氘。本专利技术的另一个方面提供式II的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、Y1、Y2、X1和X2独立地选自H、氘和F，条件是R1、R2、R3、Y1、Y2、X1和X2含有至少一个氘。在一些实施方案中，X1为F。在其他实施方案中，X2为F。在一些实施方案中，X1和X2均为F。在其他实施方案中，Y1为氘。在一些实施方案中，-CR1R2R3为-CD3。在其他实施方案中，Y2为氘。本专利技术的又一方面提供式III的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、Y1和Y2独立地选自H、氘和F，条件是R1、R2、R3、Y1和Y2含有至少一个氘。在一些实施方案中，Y1为氘。在其他实施方案中，-CR1R2R3为-CD3。在一些实施方案中，所述化合物选自：在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐通过将酸加入到例如式I、II或III的化合物中来制备。在一些具体的实施方案中，所述酸为无机酸或有机酸。其中所述无机酸包括但不限于HCl、H3PO4、H2SO4、HNO3、HBr，HI等，所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、CF3COOH、丙酸、丁酸、草酸、己二酸、苹果酸、酒石酸、半酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、p-TsOH、萘磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸酸、胆酸、脱氧胆酸、柠檬酸、粘酸、马尿酸，龙胆酸等。本文的有机酸可具有手性中心或无手性中心。对于具有立体中心的酸，盐形式可以是纯对映异构体、外消旋体或非对映异构体。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含选自式I-III的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本专利技术的又一方面提供治疗与PARP抑制有关的疾病或病症的方法，包括给予上述药物组合物。在一些实施方案中，所述病症是与缺陷DNA修复途径相关的相关增生。在其他实施方案中，其中所述病症是与BRCA1和/或BRCA2突变相关的相关增生。在一些实施方案中，所述病症是相关增生。在进行详细描述之前，应理解，以下详细描述本质上仅是示例性的，并不意图限制本专利技术或其应用和用途。因此，为了便于解释，尽管本公开如某些说明性实施方案中所示那样描述和记载，但是应当理解，本公开可以在各种其他类型的实施方案和等同物中以及在各种其他系统和环境中实现。此外，其不受前述
技术介绍
或以下详细描述中提出的任何理论约束。具体实施方式定义本文一般使用标准命名法描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解(除非另有说明)包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-型和E-型存在，除非另有说明，否则所述化合物的所有异构形式都包括在本专利技术中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在包括所有的互变异构形式。本文所用的“取代基”和“取代的”表示分子部分与目标分子内的原子共价键合。例如，环取代基可以是诸如卤素、烷基、卤代烷基或与作为环成员的原子(优选碳或氮原子)共价键合的其他基团的部分。芳族基团的取代基通常与环碳原子共价键合。当使用式I的化合物时，术语“药学上可接受的”旨在表示对受试者给药安全的化合物形式。例如，式I化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、前药或衍生物形式是药学上可接受的，其已被管理机关或监管机构，例如美国的食品和药品管理局(FDA)，批准通过口服摄入或任何其它施用途径用于哺乳动物。式I的化合物中包括游离碱化合物的药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐，其已经由监管机构批准。盐由离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等形成。盐的性质不重要，只要它是药学上可接受的即可。在一些实施方案中，式I的化合物通过施用作为药物组合物的化合物用于治疗受试者。为此，在一个实施方案中，将化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括载体、稀释剂或佐剂)组合以形成合适的组合物，其在本文中有更详细的描述。本文所用的术语“赋形剂”表示除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、佐剂或其他合适的成分，其通常被包括在内用于配制和/或施用目的。“稀释剂”和“佐剂”在下文中定义。本文所用的术语“处理”、“进行处理”、“处理作用”和“治疗”是指治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗通常构成预防障碍的发作或延迟个体的临床前明显的障碍阶段的发作。短语“有效量”旨在量化每种药剂的量，其将实现改善障碍严重性和每种药剂自身治疗的发生频率的目标，同时避免通常与替代疗法相关的不良副作用。在一个实施方案中，有效量以单一剂型或多剂型给药。氘(D或2H)是氢的非放射性、稳定同位素，氘的天然丰度约为0.015％。如果化合物的氘含量高于0.015％的天然丰度水平，则应认为该化合物是非天然的。在本专利技术的化合物中，应理解当特定位置指定为氘时，氘的丰度显著大于0.015％的氘的天然丰度。指定为氘的位置通常在所述化合物中称为氘的每个原子处具有至少3000的最小同位素富集因子。与本专利技术化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.25 US 62/4636091.式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、Y1、Y2、V1、W1、W2、X1和X2独立地选自H、氘和F，条件是R1、R2、R3、V1、W1、W2、Y1、Y2、X1和X2含有至少一个氘；A1、A2和A3独立地选自N和CH。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1为F。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X2为F。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2均为F。5.根据权利要求1所述的化合物，其中A1为N，A2为CH，且A3为N。6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y1为氘。7.根据权利要求5所述的化合物，其中-CR1R2R3为-CD3。8.根据权利要求5所述的化合物，其中Y2为氘。9.式II的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、Y1、Y2、X1和X2独立地选自H、氘和F，条件是R1、R2、R3、Y1、Y2、X1和X2含有至少一个氘。10.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为F。11.根据权利要求9所述的化合物，其中X2为F。12.根据权利要求9所述的化合物，其中X1和X2均为F。13.根据权利要求12所述的化合物，其中Y1为氘。14.根据权利要求12所述的化合物，其中-CR1R2R3为-CD3。15.根据权利要求12所述的化合物，其中Y2为氘。16.式III的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭创新，童友之，
申请(专利权)人：苏州开拓药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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