结晶药物产品的制备制造技术

本发明专利技术涉及N‑((S)‑1‑(3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑丙烷‑2‑基)‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m

Preparation of crystalline pharmaceutical products

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶药物产品的制备专利
本专利技术涉及N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其比表面积(SSA)范围为约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g，和制备所述颗粒的方法。专利技术背景化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)及其制备已在WO2011/051540中公开。化合物(I)是强效的雄激素受体(AR)调节剂，其可用于治疗癌症，特别是AR依赖性癌症如前列腺癌和其它需要AR拮抗作用的疾病。化合物(I)以下结构表示:由于吡唑环的氢原子可以在1-和2-位之间存在互变异构平衡，因此技术人员确定的是如本文提及的上述结构和化学名称“N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)”包括化合物(I)的互变异构体，即N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。化合物(I)水溶解性差。溶解性差的化合物通常口服生物利用度低。通过微粉化常规地尝试提高溶解性能差的药物的生物利用度。微粉化，即将粒径减小到仅几微米的范围，通常通过增加的比表面积(SSA)而增加溶解性差药物的溶出速率。然而，微粉化颗粒通常具有差的流动性和分散性，导致后续药物加工中的缺陷。WO2016/120530公开了化合物(I)的稳定结晶形式和通过从乙腈和水的混合物中结晶而制备其的方法。该方法产生具有锐边的小的不规则颗粒。这样的颗粒就药物加工目的而言也不是最佳的，例如由于粉末的流动性差或分离麻烦的原因。因此，需要化合物(I)的结晶颗粒，其更好地适合于药物加工。专利技术概述现已发现，化合物(I)可以作为结晶颗粒从结晶溶剂中获得，其具有更好的后续药物加工性能。在一个方面，所获得的颗粒具有一致且相对高的比表面积(SSA)，其在8–16m2/g的范围内，优选10–15m2/g的范围内，大的体积中值直径，例如在100-1000μm的范围内，和窄的粒度分布。在另一方面，颗粒具有圆形颗粒形状。具有圆形颗粒形状的颗粒的特征在于基本上没有锐边。本专利技术的颗粒易于分离、自由流动并且表现出降低的粘性。此外，发现即使颗粒的体积中值直径减小到10-100μm的范围(例如通过研磨进行)，在约8至约16m2/g、优选约约10至约15m2/g的范围内的颗粒比表面积(SSA)也没有显著变化。这确定了一致的生物利用度，而不受粒径如何变化的影响。因此，根据本专利技术的颗粒特别适用于药物加工。因此，根据一个方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)。根据另一方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)和≥10μm、优选≥15μm、更优选≥20μm的体积中值直径(Dv50)。根据另一方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)和10–1000μm、优选15–800μm、更优选20–750μm的体积中值直径(Dv50)。根据另一方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)和100–1000μm、优选120–800μm、更优选150–750μm的体积中值直径(Dv50)。根据本专利技术上述实施方案的一个具体方面，所述结晶颗粒具有圆形颗粒形状。根据又一方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有100–1000μm、优选120–800μm、更优选150–750μm的体积中值直径(Dv50)和圆形颗粒形状。根据又一方面，本专利技术提供了包含N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)作为活性成分的药物剂型，其中活性成分是根据任何上述实施方案的结晶颗粒形式。根据又一方面，本专利技术提供了药物剂型，其中活性成分由N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒来制备，其具有100–1000μm的体积中值直径(Dv50)和圆形颗粒形状，例如通过研磨所述颗粒以提供10–100μm的体积中值直径(Dv50)。根据又一方面，本专利技术提供了药物剂型，其中活性成分由N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒来制备，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)、100–1000μm的体积中值直径(Dv50)和圆形颗粒形状，例如通过研磨所述颗粒以提供10–100μm的体积中值直径(Dv50)。根据又一方面，本专利技术提供了制备N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒的方法，所述方法包括以下步骤a)提供在包含乙醇和水的溶剂中的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)，其中水的量为溶剂重量的35–60％、优选40–58％、更优选42–55％；b)将混合物加热至约回流温度直至N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)溶解；c)在至少3小时、优选约4至约8小时的时间期间将混合物冷却至约20–35℃，任选地加入晶种；d)在至少1小时、优选约2至约10小时时间期间加入水，使得在步骤d)之后，溶剂中水的量为溶剂重量的55–80％、优选58–78％、更优选60–75％，所述加入水任选地与步骤c)同时进行；e)分离沉淀物。根据又一方面，本专利技术提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N‑((S)‑1‑(3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑丙烷‑2‑基)‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.07 FI 201752021.N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m2/g、优选约10至约15m2/g的范围内的比表面积(SSA)。2.根据权利要求1结晶颗粒，其具有≥10μm、优选≥15μm、更优选≥20μm的体积中值直径(Dv50)。3.根据权利要求1或2结晶颗粒，其具有10–1000μm、优选15–800μm、更优选20–750μm的体积中值直径(Dv50)。4.根据权利要求1-3中任一项的结晶颗粒，其具有100–1000μm、优选120–800μm、更优选150–750μm的体积中值直径(Dv50)。5.根据权利要求4结晶颗粒，其中颗粒具有圆形颗粒形状。6.根据权利要求5的结晶颗粒，其特征在于平均纵横比高于0.8、优选高于0.82和/或平均高灵敏度(HS)圆形度高于0.89、优选高于0.9。7.根据权利要求6的结晶颗粒，其特征在于平均纵横比高于0.8且平均高灵敏度(HS)圆形度高于0.89。8.根据权利要求7的结晶颗粒，其特征在于平均纵横比高于0.82且平均高灵敏度(HS)圆形度高于0.9。9.根据权利要求1-3中任一项的结晶颗粒，其具有10–100μm、优选15–95μm、更优选20–90μm的体积中值直径(Dv50)。10.N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有100–1000μm、优选120–800μm、更优选150–750μm的体积中值直径(Dv50)和圆形颗粒形状。11.药物剂型，其包含作为活性成分的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)，其中活性成分为根据权利要求1至10中任一项的结晶颗粒形式。12.药物剂型，其包含作为活性成分的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)，其中活性成分由权利要求4、5或10中任一项的结晶颗粒制备。13.根据权利要求12的药物剂型，其中研磨结晶颗粒以提供10–100μm、优选15–95μm、更优选20–90μm的体积中值直径(Dv50)。14.根据权利要求1的结晶颗粒，其中基于Brunauer、Emmett和Teller(BET)理论使用三点氮吸附技术分析比表面积(SSA)。15.根据权利要求6-8中任一项的结晶颗粒，其中平均纵横比和/或平均高灵...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·哈特瓦，A·斯塔凡斯，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI