一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途。具体而言，涉及具有通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物、其药物组合物和在制备用于PRMT4抑制剂或在制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病的药物中的用途。

A class of arginine methyltransferase inhibitors and their pharmaceutical compositions and uses

【技术实现步骤摘要】
一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途
本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途。
技术介绍
表观遗传在不改变基因核苷酸序列的情况下，使得基因表达发生可遗传的变化。其在蛋白质表达、细胞增殖、细胞周期等众多生理生化过程中扮演非常重要的角色，并且与多种疾病的发生发展存在密切的联系。组蛋白的翻译后修饰是表观遗传学的重要组成部分。精氨酸甲基化是一种常见的组蛋白翻译后修饰，在信号转导、DNA修复、转录、蛋白质亚细胞定位和RNA加工过程中起着重要的作用，蛋白质精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)是一类具有甲基转移酶活性的酶类。根据其催化精氨酸甲基化方式的不同，PRMTs家族主要分为三种类型。I型(PRMT1,2,3,4,6,8)催化形成精氨酸单甲基和非对称二甲基化，II型PRMTs催化形成单甲基和对称性二甲基的精氨酸，包括PRMT5和PRMT9，III型PRMTs有PRMT7仅能催化形成单甲基化。PRMT4(也称共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1，CARM1)使组蛋白H3R2、H3R17、H3R26的精氨酸残基发生非对称性双甲基化，也能甲基化众多非组蛋白底物，如CBP/P300、PABP1、HuR、CA150、SAP49等。PRMT4也是多种肿瘤相关蛋白的共激活因子，如p53，NF-κB，β-连环蛋白以及ERα等。已报道PRMT4在乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌中高表达，并且与免疫反应、炎症、糖尿病的发生存在密切联系，PRMT4也因此被认为是非常具有潜力的治疗靶点。
技术实现思路
本专利技术一方面，提供了一种通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，其中：R1为氢、C1-C3烷基；优选为氢或甲基；R2为氢、C1-C3烷基；优选为氢或甲基；更优选R1与R2中至少有一个为氢；R3为氢、C1-C3烷基；优选为氢或甲基；R4为氢、卤素、C1-C3烷基；优选为氢、氟、氯或甲基；R5为氢、卤素、C1-C3烷基；优选为氢、氟、氯或甲基；X为N或CR6；R6为氢、卤素、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C1-C3烷基；优选为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C1-C3烷基；更优选为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的甲基或被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的乙基；Y为N或CH；L1为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；L2为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；R7选自取代或未取代的饱和3-10元环烷基、取代或未取代的饱和3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或者未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基，优选选自取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、取代或未取代的环戊烷基、取代或未取代的环己烷基、取代或未取代的环庚烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的氮杂环戊烷基、取代或未取代的氮杂环己烷基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的氧杂环戊烷基、取代或未取代的氧杂环己烷基、取代或未取代的硫杂环己烷基、取代或未取代的硫杂环己烷单氧化物或双氧化物、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的氮杂吲哚基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基；所述取代的取代基为选自C1-C6烷基、3-8元环烷基、卤素、羟基、氨基(-NH2)、氰基、硝基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6酰胺基的1、2或3个取代基；优选为选自甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基和甲氧基苯基的1、2或3个取代基；R8选自H、卤素、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基，优选选自H、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的氮杂吲哚基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啡啉基、取代或未取代的二氧化硫代吗啉基和取代或未取代的二氢吡咯并吡啶基，所述取代的取代基为选自：C1-C6烷基、3-8元环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6酰胺基的1、2或3个取代基；优选为选自甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基和甲氧基苯基的1、2或3个取代基。在一个实施方案中，R1为甲基或H；R2为H。在一个实施方案中，R3为甲基或H；R4为H；R5为H、氟、甲基或氯。在一个实施方案中，X为CR6或N；R6为甲基。在一个实施方案中，Y为N或CH。在一个实施方案中，L1为-NH-、-NCH3-、-O-或不存在。在一个实施方案中，L2为-NH-、-O-或不存在。在一个实施方案中，R7为四氢吡喃基、甲氧基苯基哌嗪基、苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基、三氟甲基吡啶基、二甲基异噁唑基或吗啡啉基、甲磺酰哌嗪基、甲磺酰哌啶基、二氧化硫代吗啉基、甲基哌嗪基、乙酰基哌嗪基、环丙基哌嗪基、二氢吡咯并吡啶基、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基；优选为四氢吡喃基、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、1,2-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2-三氟甲基吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、吗啡啉基、4-(甲磺酰)哌嗪-1-基、1-(甲磺酰)哌啶-4-基、4-硫代吗啉-4,4-二氧化-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基或6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4氯苯基、吲哚-4-基、7-氮杂吲哚-5-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、异二氢吲哚-2-基、哌啶基、苄基、8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，

【技术特征摘要】
2018.04.08 CN 20181030822471.一种通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，其中：R1为氢、C1-C3烷基；R2为氢、C1-C3烷基；R3为氢、C1-C3烷基；R4为氢、卤素、C1-C3烷基；R5为氢、卤素、C1-C3烷基；X为N或CR6；R6为氢、卤素、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C1-C3烷基；Y为N或CH；L1为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；L2为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；R7选自取代或未取代的饱和3-10元环烷基、取代或未取代的饱和3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或者未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基；所述取代的取代基为选自C1-C6烷基、3-8元环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6酰胺基的1、2或3个取代基；R8选自H、卤素、取代或未取代的C6-C10芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基，所述取代的取代基为选自：C1-C6烷基、3-8元环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基和C1-C6酰胺基的1、2或3个取代基。2.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，其中，R1为氢或甲基；R2为氢或甲基；优选地，R1与R2中至少有一个为氢；R3为氢或甲基；R4为氢、氟、氯或甲基；R5为氢、氟、氯或甲基；X为N或CR6；R6为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的C1-C3烷基；优选为氢、氯、氟、被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的甲基或被一个或多个卤素、氰基或羟基的取代或未取代的乙基；Y为N或CH；L1为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；L2为-NH、-N(C1-C3烷基)-，-O-或不存在；R7选自取代或未取代的环丙烷基、取代或未取代的环丁烷基、取代或未取代的环戊烷基、取代或未取代的环己烷基、取代或未取代的环庚烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的氮杂环戊烷基、取代或未取代的氮杂环己烷基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的氧杂环戊烷基、取代或未取代的氧杂环己烷基、取代或未取代的硫杂环己烷基、取代或未取代的硫杂环己烷单氧化物或双氧化物、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的氮杂吲哚基、取代或未取代的四氢吡喃基和取代或未取代的苯基、取代或未取代的氧杂氮杂二环[3.2.1]辛烷基；所述取代的取代基为选自甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基和甲氧基苯基的1、2或3个取代基；R8选自H、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的吲唑基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的氮杂吲哚基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啡啉基、取代或未取代的二氧化硫代吗啉基和取代或未取代的二氢吡咯并吡啶基，所述取代的取代基为选自甲基、乙基、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基和甲氧基苯基的1、2或3个取代基。3.如权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，其中，通式(I)所示的化合物选自下列通式之一表示的化合物：其中，R1、R3、R4、R5、L1、L2、R7和R8定义与权利要求1或2中的定义相同。4.如权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物、共结晶复合物、水合物或溶剂合物，其中，R7为四氢吡喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊兵，耿美玉，郭祖浩，黄洵，沈竞康，丁健，杨红，张竹青，陈丹琦，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31