结构化的口腔分散膜制造技术

公开的是制备多孔口腔分散膜的方法，具有下述步骤：i)形成药学上可接受的溶剂、药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂的悬浮液，所述溶剂经选择使得药学上可接受的基质材料实质上不在其中溶解，而药学上可接受的粘结剂则溶于该溶剂，ii)将悬浮液流延于中性载体上，由此形成湿膜，和iii)干燥该湿膜并获得干膜。以该方式制备的膜的下表面是封闭表面而上表面则是多孔的，由此允许以例如悬浮液或溶液形式施用药物活性成分。这使得可以为了特定应用单独地调节活性成分量并且制备适于施用不同的活性成分的膜基础物质。

Structured Oral Dispersion Membrane

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结构化的口腔分散膜本专利技术涉及结构化的口腔分散膜，其具有下表面的封闭表面并且其在上表面是多孔的，从而它们能够载有活性成分。本专利技术也涉及制备所述口腔分散膜的方法和载有活性成分的口腔分散膜作为药物的用途。现有技术口服给药药物物质仍然是最常见的药物施用方法之一。传统口服给药形式是例如片剂或胶囊，其用作药物物质口服给药的载体系统。片剂或胶囊一般吞服，这需要患者具有能够用来服用该给药形式的可获得的液体。然而，有时在老龄患者或儿童中存在吞咽困难，因此这些患者可能拒绝服用片剂或胶囊或者可以仅勉强服用。额外还可能的是，片剂和胶囊可能患者口中保留更长时间段然后吐出。然后这频繁地导致劣依从性，其对治愈进展或治疗成功具有不良作用。为了应对上述的问题，近年来已开发了各种药物给药形式比如特别是颗粒物质或口服膜，其能够不用伴随液体就服用并且其在口腔中快速分解。口服膜的特征尤其是，它们具有低层厚和大表面并且在最短可能时间(即大多数情况30秒或更少)内在口中溶解。它们能够在任何时候、任何地点根据患者需要谨慎地服用。不需要同时给予任何液体，原因是口腔中的唾液足以将膜溶解和释放活性成分。含有药物和非药物活性成分的口服膜及其制备方法尤其描述于WO2007/009800，WO2007/009801和WO03/011259。数年来药物行业和研究领域的焦点已逐渐转向按照患者的个体需要连续定制和开发剂型。从而，在未来可能借助个人化的医学产品来直接根据患者的年龄、性别和身体结构定制活性成分药剂。为了能够成本-有效地进行上述定制对迄今建立的剂型提出了新要求。例如，已开发了不含活性成分的载体物质，其在后续过程步骤中能够在药房或医院中与一种或多种药物活性成分的药剂为患者直接加载。这些近年新且先进的发展之一包括口腔分散膜领域的研究。它们在接触粘膜时直接附着和因此能够不再被儿童或老龄患者吐出。此外，它们使得便于为有吞咽困难的患者给予药物活性成分。活性成分能够然后经由粘膜或者如果吞咽则经由肠吸收入身体。据推测适于在个人化的医学产品范围应用的口腔分散膜的实例描述于WO2013/023775A1。所述膜具有双层结构，其中基底层含有成膜物质而上层含有其它成膜物质和活性成分。上层能够通过印刷多层施用至基底层，由此可以实现多至1.12mg每6cm2膜表面的载量。然而，该膜和其它预先已知的口腔分散膜的显著缺点是它们迄今仅能吸收小的活性成分量。作为结果，该剂型迄今限制于高效能的活性成分。鉴于该背景而需要活性成分的施用形式，其能够吸收较高的活性成分量，并且另一方面还提供口腔分散膜使用简便的优势。本专利技术应对该需要。
技术实现思路
上述问题通过口腔分散膜来应对，其具有在截面上的不均匀孔隙率。特别是，本文描述的膜在其表面之一(也即其上表面)具有特别高的孔隙率，这使得从该侧施用的活性成分可以吸收至膜上，而它们在背离该侧的一侧(即其下侧)则具有封闭表面。该类结构图示于图1中。令人惊讶地，在专利技术人进行的测试范围内已发现该膜能够通过权利要求1描述的方法容易地制备。因而，本专利技术的第一方面涉及制备多孔口腔分散膜的方法，包括下述步骤：i)形成药学上可接受的溶剂、药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂的悬浮液，所述溶剂经选择使得药学上可接受的基质材料实质上不在其中溶解，而药学上可接受的粘结剂则溶于该溶剂,ii)将悬浮液流延于中性载体上，由此形成湿膜，和iii)干燥湿膜并获得干膜。如本文所用，术语"口腔分散膜"意指任何形状(包括矩形、方形或其它希望形状)的薄膜或薄片，其在例如由于接触患者口腔粘膜而湿润时或经口服用例如置于舌上或舌下给予时崩解。如本文描述的口腔分散膜的厚度和尺寸能够根据使用者口腔调节和同样也根据希望的溶解时间调节。关于药学上可接受的基质材料应"实质上不溶解"在溶剂中的描述应理解为药学上可接受的基质材料在溶剂中的溶解度应不大于1g/L，优选不大于0.5g/L，和特别优选不大于0.1g/L，在各情况下于环境温度(23℃)测定。有关溶解度应在此注意的是，不超过指定量的药学上可接受的基质材料应在悬浮液施用至中性载体的时间溶于溶剂。药学上可接受的基质材料因而还能够是仅很缓慢地溶于溶剂的物质，在施用至中性载体进行时，指定量的药学上可接受的基质材料已最大地溶于溶剂。然而，上文关于溶解度的详述优选涉及药学上可接受的基质材料在平衡条件下在溶剂中的溶解度。关于药学上可接受的粘结剂"溶解"在溶剂中的描述应理解为在本专利技术范围内意指药学上可接受的粘结剂应具有在溶剂中至少10g/l，优选至少50g/l，和最优选至少100g/l的溶解度。在本专利技术范围内"中性载体"意指不以任何方式与所施用的悬浮液相互作用的载体。中性载体优选使得一旦湿膜已被干燥则所获干膜能够容易地从中性载体脱除而无膜撕裂或破裂。在步骤iii)中描述的干燥湿膜的范围内，为了获得干膜原则上可以从下方或上方供热。措辞"从下方"和"从上方"意指热源位于膜下或膜上。在特别优选的实施方式中，在步骤iii)中从下方方便地经由中性载体供热。这能够一方面将热源置于中性载体下方来施行，然而还可能将吸热特别良好的物质置于中性载体下方从而来自最初热源的热转移至该物质。用于上述传热的适宜物质是例如金属或陶瓷基底，其直接位于中性载体下方。如上文所提及，通过上述方法可获得的口腔分散膜的关键优势在于其能够随后"加载"活性成分。换言之，随后施用至多孔口腔分散膜(例如作为溶液或悬浮液)的活性成分掺入口腔分散膜的孔中，从而形成负载活性成分的均匀的膜。平均来说，该膜不具有均匀的活性成分浓度，原因是上表面(其中膜物质更多孔)的活性成分浓度自然高于下侧(其中更膜紧实)，然而提供的并不是常规的双层结构，其中活性成分仅存在于口腔分散膜表面的一层当中。因而，上述方法的优选实施方式在步骤iii)之后包括对所获得的干膜进行至少一个步骤iv)的步骤，所述步骤iv)是：将药物活性成分在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至干膜并将膜干燥。作为该途径的结果，获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分。在某些情况下，可以有利地为这样获得的膜提供保护性层。因此，在上述方法的一种实施方式中可以有利地对得自iv)的膜进行步骤v)：将药学上可接受的粘结剂在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至得自步骤iv)的干膜。作为该途径的结果，获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分并且其被粘结剂保护性层包覆。上述药学上可接受的溶剂在原则上能够是现有技术中已知的任何药学上可接受的溶剂。特别地，醇(包含一元和多元醇(例如二醇)，酯，酮及其混合物)是可设想的溶剂。水也可能充当药学上可接受的溶剂的组分，然而其在溶剂中的比例应限制为最低，原因是口腔分散膜应在接触口内液体时才溶解。与基质材料组合使用实质比例的水能够因此损坏口腔分散膜多孔表面结构的形成，从而水的比例应限制为相对溶剂总量最大20体积％，优选最大10体积％，和特别优选最大5体积％。特别地，1至6碳原子、特别是2、3或4个碳原子的短链醇比如甲醇、乙醇和丙醇(包括1-丙醇和2-丙醇)适宜用作醇。适宜的多元醇尤其包括乙二醇和丙二醇。作为药学上可接受的溶剂特别优选的醇是乙醇。适宜的酯溶剂是例如乙酸乙酯。适宜的药学上可接受的酮溶剂是丙酮。还能够使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备多孔口腔分散膜的方法，包括下述步骤：i)形成药学上可接受的溶剂、药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂的悬浮液，所述溶剂经选择使得药学上可接受的基质材料实质上不在其中溶解，而药学上可接受的粘结剂则溶于该溶剂,ii)将悬浮液流延于中性载体上，由此形成湿膜，和iii)干燥该湿膜并获得干膜。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.17 DE 102017103346.71.制备多孔口腔分散膜的方法，包括下述步骤：i)形成药学上可接受的溶剂、药学上可接受的基质材料和药学上可接受的粘结剂的悬浮液，所述溶剂经选择使得药学上可接受的基质材料实质上不在其中溶解，而药学上可接受的粘结剂则溶于该溶剂,ii)将悬浮液流延于中性载体上，由此形成湿膜，和iii)干燥该湿膜并获得干膜。2.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤iii)的范围中从下方经由中性载体供热。3.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤iii)的范围中从上方供热。4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于对得自步骤iii)的干膜进行至少一个步骤iv)：将药物活性成分在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至干膜并干燥该膜，在此获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分。5.根据权利要求4的方法，其特征在于对得自步骤iv)的膜进行步骤v)：将药学上可接受的粘结剂在药学上可接受的溶剂中的悬浮液或溶液施用至得自步骤iv)的干膜，在此获得口腔分散干膜，其孔中至少成比例地填充了药物活性成分并且其是被粘结剂构成的保护性层包覆的。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于，将醇优选乙醇、其酯或混合物形式用作药学上可接受的溶剂。7.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于，将多糖特别是纤维素或纤维素衍生物形式和优选羟基丙基甲基纤维素形式用作药学上可接受的基质材料。8.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于药学上可接受的基质材料具有10至200μm，特别是50至150μm，优选70至130μm，和特别优选80至120μm的平均颗粒尺寸。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其特征在于，将合成聚合物优选聚乙烯吡咯烷酮形式或者多糖、优选纤维素衍生物形式、特别优选羟基丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·斯泰纳，A·夸德，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE