一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，属于有机合成领域。一种N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，合成路线为：

Preparation of N-Boc-(R)-2-Amino-4,4-Dimethylvalerate

【技术实现步骤摘要】
一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法。
技术介绍
2008年，Desantis,Grace等人用2-氨基-4，4-二甲基戊腈为起始原料，采用如图(1)所示路线经两步反应制得目标产物(参见“EfficientSynthesisofNovelNK1ReceptorAntagonists:Selective1,4-AdditionofGrignardReagentsto6-ChloronicotinicAcidDerivatives”WorldIntellectualPropertyOrganization,WO2008106662A22008-09-04)。此方法虽然工艺步骤较少，但成本昂贵，尤其是第一步通过氰基水解酶成本昂贵，反应式如下：2016年，Zhao,Baoguo等人用4,4-二甲基-2-羰基戊酸为起始原料，采用如图(2)所示路线经两步反应制得目标产物(参见“Reparationofchiralpyridoxaminederivativesascatalystsforsymmetrictransaminationofα-ketoacid”China,CN106083703A2016-11-09)。此方法虽然步骤简单，但第一步用到酶催化剂的价格比较昂贵且产物收率较低。反应式如下：
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术提供一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法所用原料廉价易得、成本低、工艺操作方便、安全且产品收率高。本专利技术采用的技术方案为：一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛溶于有机溶剂并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺及脱水剂，随后在20～25℃下搅拌反应11～13h；待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于有机溶剂并加入氟化铯，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷，滴加完毕后，在-5℃～5℃下反应48～72h后对体系进行淬灭、分离、纯化，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于水，加入浓盐酸后体系升温至90℃～100℃反应11.5～12.5h后将体系降温至0℃，搅拌、过滤、用乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐；S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐溶于水中，随后加入碳酸钾，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至室温反应11.5～12.5h后对体系进行石油醚萃取，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，用石油醚重结晶得N-BOC-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。优选地，所述S1中所述3，3-二甲基丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺与脱水剂的摩尔比为1：1.0～1.2：0.3～2.5。优选地，所述S1中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。具体地，所述S1中所述有机溶剂的体积与3，3-二甲基丁醛的质量比为4.2～6:7。优选地，所述S2中所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺、氟化铯、三甲基氰硅烷的摩尔比为1：1.0～1.2：2.5～3.5。优选地，所述S2中所述有机溶剂为正己烷、正庚烷中的至少一种。具体地，所述S2中所述有机溶剂的体积与(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量比为7～9：1。优选地，所述S3中所述的N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量与浓盐酸的体积比为1：3～7。具体地，所述S3中所述水的体积与N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的质量比为2～5：1。优选地，所述S4中所述R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐、碳酸钾、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：2～4：1.5。具体他，所述S4中所述水的体积与R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐的质量比为8～10：1。本专利技术的有益效果是：本专利技术的一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法所用原料廉价易得、成本低、工艺操作方便、安全且产品收率高，适于工业化生产，具有广阔的应用前景。附图说明图1N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的核磁共振谱；图2(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐的核磁共振谱；图3N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的核磁共振谱。具体实施方式本专利技术所述的实施例可以在上述技术方案的基础上，通过具体范围的不同替换，可以得到无数个实施例，因此，以下所述的几个实施例，仅仅只是无数个实施例中的较优实施例，任何在上述技术方案所做的技术替换，均属于本专利技术的保护范围。下列反应式为实施例中N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的合成路线：实施例1一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛(70g，1.0eq)溶于二氯甲烷42mL并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(93.2g，1.1eq)及无水硫酸铜(178.4g，1.6eq)，随后在20℃下搅拌反应12h，待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率76％；S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(107g，1.0eq)溶于正己烷(749mL)并加入氟化铯(84g，1.05eq)，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷(164.4g，3.0eq)，滴加完毕后，在-5℃下反应60h后，在体系中加入40mL饱和氯化铵进行淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相至干得粗品，粗品用PET：EtOH(10：1)重结晶两次，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，收率39％；S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(45g)溶于水(200mL)，加入浓盐酸(300mL)后体系升温至100℃反应12h后将体系降温至0℃，搅拌30min、过滤、用50mL乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐，收率90％；S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐(32g，1.0eq)溶于水(320mL)中，随后加入碳酸钾(85g，4.0eq)，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯(57.8g，1.5eq)，滴加完毕升温至室温反应12h后对体系进行石油醚(80ml)萃取，水相用甲基叔丁基醚(160mL)萃取，合并有机相并干燥，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：S1.氮气氛围下，将3，3‑二甲基丁醛溶于有机溶剂并加入(R)‑(+)‑叔丁基亚磺酰胺及脱水剂，随后在20～25℃下搅拌反应11～13h；待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)‑N‑(3,3‑二甲基亚丁基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺；S2.将所述(R,E)‑N‑(3,3‑二甲基亚丁基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺溶于有机溶剂并加入氟化铯，在惰性氛围及‑5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷，滴加完毕后，在‑5℃～5℃下反应48～72h后对体系进行淬灭、分离、纯化，得N‑((R)‑1‑氰基‑3,3‑二甲基丁基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺；S3.室温下，将所述N‑((R)‑1‑氰基‑3,3‑二甲基丁基)‑2‑甲基丙烷‑2‑亚磺酰胺溶于水，加入浓盐酸后体系升温至90℃～100℃反应11.5～12.5h后将体系降温至0℃，搅拌、过滤、用乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸盐酸盐；S4.室温下，将所述(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸盐酸盐溶于水中，随后加入碳酸钾，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至室温反应11.5～12.5h后对体系进行石油醚萃取，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，用石油醚重结晶得N‑Boc‑(R)‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸。...

【技术特征摘要】
1.一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：S1.氮气氛围下，将3，3-二甲基丁醛溶于有机溶剂并加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺及脱水剂，随后在20～25℃下搅拌反应11～13h；待反应完毕后，进行过滤、浓缩，得(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；S2.将所述(R,E)-N-(3,3-二甲基亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于有机溶剂并加入氟化铯，在惰性氛围及-5℃下，向体系滴加三甲基氰硅烷，滴加完毕后，在-5℃～5℃下反应48～72h后对体系进行淬灭、分离、纯化，得N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；S3.室温下，将所述N-((R)-1-氰基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶于水，加入浓盐酸后体系升温至90℃～100℃反应11.5～12.5h后将体系降温至0℃，搅拌、过滤、用乙酸乙酯洗涤后进行真空干燥，得(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐；S4.室温下，将所述(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸盐酸盐溶于水中，随后加入碳酸钾，降温至10℃后再滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完毕升温至室温反应11.5～12.5h后对体系进行石油醚萃取，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相并干燥，用石油醚重结晶得N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：李显军，金海泉，庄明晨，罗建业，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51