(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了(Z)‑3‑(3‑甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，在通式（Ⅰ）中R1选自取代的或非取代的饱和含氮多元杂环、取代的或非取代的不饱和含硫多元杂环、取代的或非取代的不饱和含氧多元杂环，且多元杂环为4‑6元杂环。R2为5‑叔丁基‑1H‑咪唑或吡啶。本发明专利技术还公开了这类化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物组合物方面的用途，尤其是在制备治疗胰腺癌和/或肺癌方面药物组合物中的用途。

(Z) -3-(3-formylbenzylidene) piperazine diketones and their applications in the preparation of antineoplastic drugs

【技术实现步骤摘要】
(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
Plinabulin属于2,5-二酮哌嗪化合物衍生物，由美国Nereus制药公司研制，它是海洋真菌Aspergillussp.产生的代谢产物phenylahistin经结构修饰得到的衍生物，是一种微管蛋白结合剂。Plinabulin可结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。同时，它也抑制微管形成，及内皮细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。目前该候选药物由BeyondSpring制药公司开发，目前已在美国完成临床II期，正在中国及美国开展临床III期实验。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，本专利技术在对Plinabulin及其衍生物的构效关系进行充分研究后，设计并合成了本专利技术所述的一系列化合物。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：本专利技术提供了(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其为通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中R1选自取代的或者非取代的饱和含氮4-6元杂环、取代的或者非取代的不饱和含硫4-6元杂环、取代的或者非取代的不饱和含氧4-6元杂环；R2选自或者当R1为取代的饱和含氮4-6元杂环时，所述取代基选自于C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基、苯基、苯甲酰基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种。进一步的，所述R1为取代的或者非取代的饱和含氮4-6元杂环时，其中饱和含氮4-6元杂环中与通式(I)中的羰基连接的为氮原子。进一步的，所述R1为取代的或非取代不饱和含硫五元杂环、取代的或非取代不饱和含氧五元杂环。进一步的，所述R1选自于取代的或者非取代的噻唑、噻吩、呋喃或噁唑中的任意一种。进一步的，所述R1为取代的噻唑、噻吩、呋喃或噁唑时，所述取代基选自于C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基、苯基、苯甲酰基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种。进一步的，所述化合物为：(3Z,6Z)-3-(3-氮杂环丁烷羰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-吡咯烷羰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(哌啶-1-基羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(吗啉-4-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-氮杂环丁烷羰基)苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(哌啶-1-基羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(噻吩-3-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(噻吩-2-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(噻唑-5-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(呋喃-3-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(呋喃-2-羰基))苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(噻吩-3-羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(噻吩-2-羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-(呋喃-3-羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；或(3Z,6Z)-3-(3-(呋喃-2-羰基))苯亚甲基-6-((2-吡啶基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。本专利技术还提供了一种药物组合物，包含有效剂量的权利要求1-6任一所述的化合物以及药学上可接受的载体。本专利技术还提供了所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：含有R1的化合物经过锂卤交换、二氧化锰氧化得到酮类化合物，然后经过酸水解得到醛，醛再与带有R2的2,5-二酮哌嗪衍生物进行Aldol缩合得到所述(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物。本专利技术还提供了所述的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗肿瘤药物中的用途。进一步的，所述肿瘤为胰腺癌和/或肺癌。与现有技术相比，本专利技术的优点和技术效果是：本专利技术所涉及的化合物是本专利技术的专利技术人通过结构及合成路线设计、化学合成得到的全新化合物，未有文献报道，通过对该系列化合物的抗肿瘤活性进行筛选，得到具有一定抗肿瘤活性的化合物，为进一步开发奠定基础。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细的说明。本专利技术利用以下反应通式来合成本专利技术所述的化合物。反应通式一：R1NH为4-6元取代或非取代的饱和含氮杂环；R2选自或者反应步骤：将上述4-6元取代或非取代的饱和含氮杂环与3-羧基苯甲醛缩合反应形成酰胺，然后与带有R2的2,5-二酮哌嗪衍生物进行Aldol缩合得到目标产物。反应通式二：R1选自于取代的或者非取代的噻唑、噻吩、呋喃或噁唑中的任意一种。R2选自或者反应步骤：首先含有R1的化合物经过锂卤交换、二氧化锰氧化得到酮类化合物，然后经过酸水解得到醛，醛再与带有R2的2,5-二酮哌嗪衍生物进行Aldol缩合得到目标产物。实施例1(Z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1H-咪唑-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(Z)‑3‑(3‑甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于其为通式（

【技术特征摘要】
1.(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于其为通式（）所示的化合物及其药学上可接受的盐：（）其中R1选自取代的或者非取代的饱和含氮4-6元杂环、取代的或者非取代的不饱和含硫4-6元杂环、取代的或者非取代的不饱和含氧4-6元杂环；R2选自或者；当R1为取代的饱和含氮4-6元杂环时，所述取代基选自于C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基、苯基、苯甲酰基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种。2.根据权利要求1所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于，所述R1为取代的或者非取代的饱和含氮4-6元杂环时，其中饱和含氮4-6元杂环中与通式（）中的羰基连接的为氮原子。3.根据权利要求1所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于，所述R1为取代的或非取代不饱和含硫五元杂环、取代的或非取代不饱和含氧五元杂环。4.根据权利要求3所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于，所述R1选自于取代的或者非取代的噻唑、噻吩、呋喃或噁唑中的任意一种。5.根据权利要求4所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于，所述R1为取代的噻唑、噻吩、呋喃或噁唑时，所述取代基选自于C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、氘原子、卤素原子、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基、苯基、苯甲酰基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基；环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种。6.根据权利要求1所述的(Z)-3-(3-甲酰基苯亚甲基)哌嗪二酮类化合物，其特征在于，所述化合物为：(3Z,6Z)-3-(3-氮杂环丁烷羰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-吡咯烷羰基)苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，付章玉，侯英伟，纪存朋，王世潇，马明旭，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37