双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途技术

提供一种双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。所述双吲哚马来酰亚胺衍生物为下述式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其具有良好的肿瘤治疗作用，特别是对一些耐药肿瘤的疗效，能够实现对这些耐药肿瘤的精确治疗。

Biindole maleimide derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
：本专利技术涉及双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
：肿瘤是当今世界危害人类生命健康的常见病和多发病。据世界卫生组织报告：全世界现有肿瘤患者约7600万，因癌症死亡的达600万，占总死亡人数的12％，且其发病率每年成上升趋势(唐军,傅大煦.靶向小分子创新药物.现代生物医学进展.2010,10(20):3997)。我国癌症每年新发病例约为160万，现患病人数200万，每年死亡达130万，且呈不断上升的趋势。近几年，虽然针对白血病、恶性淋巴瘤等肿瘤的治疗取得了一定进展，肿瘤患者的生存时间明显延长，但对致命性最强的实体瘤的治疗仍未取得满意效果。因突变等导致肿瘤细胞对起初疗效较好的药物失去敏感，产生耐药性，也给创新药物的研究带来了新的挑战。双吲哚马来酰亚胺衍生物因其结构多样性和良好的生物活性受到广泛关注。朱伟明等公开了一种具有蛋白激酶C(PKC)抑制活性并具有抗肿瘤作用的吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺生物碱(朱伟明,徐志红,张亚鹏,王乂,刘培培.吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺的制备方法和应用.中国专利技术专利ZL201010167113.2.2012年04月25日)。开发新的疗效好的抗肿瘤双吲哚马来酰亚胺衍生物仍然有着重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术人致力于开发出药效更好的抗肿瘤双吲哚马来酰亚胺衍生物。另外，本专利技术人发现，双吲哚马来酰亚胺衍生物在治疗耐药肿瘤方面有着重要的前景。为此，本专利技术人提供一种式A化合物、其药学上可接受的盐或前药：其中，虚线表示没有化学键或为单键；R1和R2各自独立地选自：-H；烷基，所述烷基任选被氨基、氰基、羟基、羧基、烷氧基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-COA取代；烯基，所述烯基任选被氨基、氰基、羟基、羧基、烷氧基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-COA取代；单糖基，所述单糖基的羟基氢任选被烷基取代；其中A选自氢，-NR13R14，芳基，芳氨基，任选被羟基、卤素取代的烷基，任选被羟基、卤素取代的烷氧基；或者，R1和R2一起构成-(CH2)m1-O-(CH2)m2-，其中的H任选被-(CH2)0～8-NR13R14取代，m1和m2各自独立地为1～6的整数；或者，R1和R2一起构成如下基团：其中，R9、R10独立地为-H或烷基；或者，R9与R10一起构成-C(＝O)-；R8选自：-H；羟基；烷基，所述烷基任选被烷氧基取代；烯基；炔基；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基，所述脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；杂芳基，所述杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；-C(＝Y1)-Y2；-S(＝O)2-Y3；Y1选自：＝O；＝S；＝NH；Y2选自：烷基；烷氧基；羟胺基；-NR13R14；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；杂芳基，所述杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基，所述的脂杂环基均任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；脂杂环基取代的烷基取代的脂杂环基，所述的脂杂环基均任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；烷氨基，所述烷氨基被氧、羟基、杂芳基、芳基中至少一种取代，所述杂芳基、芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基取代；Y3为任选被卤素、卤代烷基取代的芳基；R3选自-H；羟基；卤素；-NR13R14；-(C＝O)NR11R12；-(C＝O)R15；-O(C＝O)R16；-NR17-(C＝O)R18；-NR19-(COO)R20；-NR21-(SO2)R22；-O(C＝O)NR23R24；-SR25；-(S＝O)R26；-(SO2)R27；-(SO2)NR32R33；烷基，所述烷基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、-NH-CO-亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代，所述芳基、杂芳基、脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基取代；烯基，所述烯基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、-NH-CO-亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代；炔基，所述炔基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、烷氧基、芳基、杂芳基、脂杂环基、-NH-CO-亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代；A1选自-H、任选被杂芳基取代的烷基；R4与R5一起构成＝O，和/或R6与R7一起构成＝O；当R4与R5或R6与R7不构成＝O时，各自独立地选自-H；羟基；-NR13R14；-(C＝O)R15；-NR17-(C＝O)R18；-SR25；芳基，所述芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；杂芳基，所述杂芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；烷氧基，所述烷氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；芳氧基，所述芳氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；G1～G8各自独立地选自-H；卤素；羟基；氰基；硝基；羧基；-NR13R14；-(C＝O)NR11R12；-(C＝O)R15；-O(C＝O)R16；-NR17-(C＝O)R18；-NR19-(COO)R20；-NR21-(SO2)R22；-O(C＝O)NR23R24；-SR25；-(S＝O)R26；-(SO2)R27；-CH＝NOR28；-CH＝NR29；-CH＝NNR30R31；-(SO2)NR32R33；烷基，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；烯基，所述烯基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；炔基，所述炔基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；芳基，所述芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；杂芳基，所述杂芳基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；烷氧基，所述烷氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；芳氧基，所述芳氧基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；R13、R14各自独立地选自-H；氨基；单糖基，所述单糖基的羟基氢任选被烷基取代；烷基，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；芳基，所述芳基任选被氨基、羟基、卤素、烷基取代，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；脂杂环基，所述脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、烷基取代，所述烷基任选被选自卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，叠氮基，-NR13R14，-S(O)0-2R34取代；R11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2016.06.01 CN 20161038233151.下述式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其中，式I中，G1～G8各自独立地选自-H；卤素；C1～C6的烷基；C2～C6烯基；C2～C6炔基；R3选自-H；-NR13R14；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、5或6元脂杂环基、-NH-CO-C1～C6亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代，所述5或6元脂杂环基、5～10元杂芳基、C6～C10芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；其中A1选自：-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被5～10元杂芳基取代，所述5～10元杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；R13、R14各自独立地选自：-H；C1～C6烷基；R1和R2各自独立地选自：-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被氰基、羟基、羧基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基取代，所述C6～C10芳基、5～10元杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；式II中，G1～G8各自独立地选自-H；卤素；R3选自-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、5或6元脂杂环基、-NH-CO-C1～C6亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代，所述5或6元脂杂环基、5～10元杂芳基、C6～C10芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；其中A1选自：-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被5～10元杂芳基取代，所述5～10元杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；R13、R14各自独立地选自：-H；C1～C6烷基；R4与R5一起构成＝O，和/或R6与R7一起构成＝O；当R4与R5或R6与R7不构成＝O时，各自独立地选自-H或-OR35，R35为-H或者C1～C6烷基；R9、R10独立地为-H或C1～C6烷基；R8选自-C(＝Y1)-Y2，-S(＝O)2-Y3；其中，Y1选自＝O；＝S；＝NH；Y2选自羟胺基；C6～C10芳基，所述C6～C10芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；5～10元杂芳基，所述5～10元杂芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；5或6元脂杂环基，所述5或6元脂杂环基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；5或6元脂杂环基取代的C1～C6烷基取代的5或6元脂杂环基，所述5或6元脂杂环基均任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；C1～C6烷氨基，所述C1～C6烷氨基被氧、羟基、5～10元杂芳基、C6～C10芳基中至少一种取代，所述5～10元杂芳基、C6～C10芳基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；Y3为任选被卤素、卤代C1～C6烷基取代的C6～C10芳基；或者，R9与R10一起构成-C(＝O)-，R8选自-H；C1～C18烷基；C1～C6烷氧基取代的C1～C18烷基。2.根据权利要求1所述的式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其中：式I中，G1～G8如权利要求1中所述式I化合物中的定义；R3选自-H；-NR13R14；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被羟基、氰基、羧基、单糖基、C1～C6烷氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、苯基或-NH-CO-C1～C6亚烷基(NH2)(A1)、-NR13R14取代，所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、苯基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；其中A1选自：-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被咪唑基、吲哚基取代，所述咪唑基、吲哚基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；R13、R14各自独立地选自：-H；C1～C6烷基；R1和R2各自独立地选自-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被氰基、羟基、羧基、苯基、萘基、吡啶基取代，所述苯基、萘基、吡啶基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；式II中，G1～G8如权利要求1中所述式II化合物中的定义；R3选自-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被氨基、羟基、苯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基取代，所述苯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；R4与R5一起构成＝O，和/或R6与R7一起构成＝O；当R4与R5或R6与R7不构成＝O时，各自独立地选自-H或-OH；R9、R10为甲基；R8选自-C(＝Y1)-Y2；-S(＝O)2-Y3；其中，Y1选自＝O；＝S；＝NH；Y2选自：羟胺基；苯基，所述苯基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；咪唑基；哌嗪基，所述哌嗪基任选被吗啉基取代；烷氨基，所述烷氨基被氧、羟基、吲哚基、苯基中至少一种取代；Y3为任选被卤素、C1～C6卤代烷基取代的苯基；或者，R9与R10一起构成-C(＝O)-，R8选自-H；C1～C18烷基；C1～C6烷氧基取代的C1～C18烷基。3.根据权利要求1或2所述的式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其中：式I中，G1～G8如权利要求1中所述式I化合物中的定义；R3选自：C1～C6烷基，所述烷基被吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、苯基或-NH-CO-C1～C6亚烷基(NH2)(A1)中至少一种取代，所述吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、苯基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；C2～C6烷基，所述C2～C6烷基被羟基取代；C3～C6烷基，所述C3～C6烷基被-NR13R14取代；其中A1选自：-H；C1～C6烷基，所述C1～C6烷基任选被咪唑基、吲哚基取代，所述咪唑基、吲哚基任选被氨基、羟基、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基取代；R13、R14各自独立地选自：-H；C1～C6烷基；R1和R2各自独立地选自C1～C6烷基，所述C1～C6烷基被苯基、萘基、吡啶基中的至少一种取代；可选地，式I中，G1～G8各自独立地选自-H、卤素、烯丙基、异戊烯基；R3选自-H；-Me；-(CH2)1～6OH；-(CH2)0～6NH2；-(CH2)1～4NMe2；-(CH2)1～4CN；-(CH2)1～4CO2H；-(CH2)1～4C6H5OH；-(CH2)1～4C6H5OMe；-(CH2)1～4C6H5NH2；-(CH2)1～4M；吗啉乙基；哌啶乙基；哌嗪乙基；甲基哌嗪乙基；吡啶乙基；卤代苯乙基；-(CH2)1～6-NH-CO-CH(NH2)(A1)；其中，A1、R13、R14如权利要求1中所述，M为单糖基；或者，所述R3选自吗啉乙基；哌啶乙基；哌嗪乙基；甲基哌嗪乙基；吡啶乙基；氨基苯甲基；氨基苯乙基；羟基苯甲基；卤代苯乙基；-(CH2)1～6-NH-CO-CH(NH2)(A1)；-(CH2)2～4OH；-(CH2)3～6NH2；-(CH2)1～4NMe2；其中，A1选自-H；咪唑甲基；吲哚甲基；或者，所述R3选自2-(4-吗啉基)乙基；2-(哌啶-1-基)乙基；2-(哌嗪-1-基)乙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-(吡啶-2-基)乙基；对氨基苯甲基；对氨基苯乙基；对羟基苯甲基；2-(2-氯-6-氟苯基)乙基；-(CH2)1～6-NH-CO-CH(NH2)(A1)；-(CH2)2～4OH；-(CH2)3～6NH2；-(CH2)1～4NMe2；其中，A1选自-H；(咪唑-4-基)甲基；(吲哚-3-基)甲基；R1和R2各自独立地选自-H；-Et；-(CH2)1～4CN；-(CH2)1～4CO2H；-(CH2)1～4OH；苯乙基；萘乙基；吡啶乙基；或者，所述R1和R2各自独立地选自苯乙基；萘乙基；吡啶乙基；式II中，G1～G8各自独立地选自-H；卤素；R3为-H；R4与R5一起构成＝O，和/或R6与R7一起构成＝O；当R4与R5或R6与R7不构成＝O时，各自独立地选自-H或-OR35，R35为-H或者C1～C6烷基；R9、R10均为甲基；R8选自-C(＝Y1)-Y2；-S(＝O)2-Y3；其中，Y1选自＝O；＝S；＝NH；Y2选自：羟胺基；苯基，所述苯基任选被卤素、C1～C6卤代烷基取代；咪唑基；氧代吲哚基乙氨基；氧代苯基乙氨基；(吗啉乙基)哌嗪基；(卤代苯基)甲氨基；(卤代苯基)乙氨基；(卤代甲基苯基)乙氨基；苯基甲氨基；(甲氧基苯基)甲氨基；羟丙氨基；4-(N,N-双(2-氯乙基)氨基)苯基丙基；或者，Y2选自：羟胺基；苯基；卤代苯基；三氟甲基取代的苯基；2-氧亚基-2-(1H-吲哚-3-基)-1-乙氨基；咪唑-1-基；2-氧亚基-2-苯基-1-乙氨基；4-(2(吗啉-1-基)乙基)哌嗪-1-基；(2,6-二氟苯基)甲氨基；(3-氯-4-氟苯基)甲氨基；2-(2-氯-6-氟苯基)-1-乙氨基；2-(4-三氟甲基苯基)-1-乙氨基；苯基甲基氨基；(4-甲氧基苯基)甲氨基；(S)-2-羟基-1-丙氨基；4-(N,N-双(2-氯乙基)氨基)苯基丙基；Y3为任选被卤素、C1～C6卤代烷基取代的苯基；或者，Y3选自卤代苯基；三氟甲基取代的苯基；或者，R9与R10一起构成-C(＝O)-；R8选自-H；C1～C18烷基；C1～C6烷氧基取代的C1～C18烷基；或者，R8为甲基。4.根据权利要求1～3中任一项所述的式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其选自下列化合物、其药学上可接受的盐或前药：5.根据权利要求1～4中任一项所述的式I化合物、式II化合物或它们药学上可接受的盐或前药，其中：所述药学上可接受的盐包括有机或无机酸的盐；可选地，所述药学上可接受的盐选自所述式I化合物、式II化合物与以下化合物形成的盐：盐酸；硫酸；磷酸；...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱伟明，马红光，王立平，徐志红，张亚鹏，王乂，刘培培，
申请(专利权)人：中国海洋大学，贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：山东,37