用于治疗高血压和/或纤维化的组合物制造技术

本发明专利技术涉及新型化合物及其在预防性和/或治疗性治疗高血压和/或纤维化中的用途。

Compounds for the treatment of hypertension and/or fibrosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高血压和/或纤维化的组合物专利
本申请要求澳大利亚临时专利申请No.2016903804(2016年9月21日提交）的优先权，其内容以其整体并入本文。本专利技术涉及新型化合物及其在预防性和/或治疗性治疗心血管疾病，并且尤其是治疗高血压前期、高血压和/或纤维化病症中的用途。已经开发本专利技术主要用于预防性和/或治疗性治疗心血管疾病并且在下文将参考这种应用进行描述。然而，将理解本专利技术不局限于这种特定的使用领域。专利技术背景在本说明书通篇中的任何现有技术的讨论决不应被认为是承认这样的现有技术是广泛已知的或形成本领域公知常识的一部分。高血压影响全世界成年人口的26％，其中在西方国家中的发病率为30-33％。由于印度和中国的西化，高血压的世界范围发病率预期到2025年达到29％。当前的研究表明少于20％的患有高血压的患者达到他们的推荐血压(BP)目标并且为了实现这些目标，>75％的患者需要利用多种抗高血压药治疗。高血压前期(轻微升高的血压)影响美国31％的成人并且如果没有被治疗，则可能会发展成高血压。高血压和高血压前期是发展各种器官中的血管损伤中的主要因素，导致正常功能组织被伤疤组织或纤维化替代。当前的抗高血压药中的一些能够减缓功能组织被纤维化替代的进展，但都还没有显示反转已有的纤维化和恢复正常组织结构。因此对于对显著降低BP具有效力并由此利用单一药剂疗法使得更大比例的患者能够达到BP目标和/或反转已有的纤维化和/或恢复正常组织结构的药剂存在需要。本专利技术的一个目的是克服或改善现有技术的缺点中的至少一个或提供有用的替代方案。专利技术概述令人惊讶地，本专利技术的专利技术人已发现，某些化合物具有血压降低和/或抗纤维化作用。这些作用可以在静脉内和/或口服剂量研究中看到。根据一个方面，本专利技术提供下式的化合物:其中:X选自:R1至R9独立地是C、N、O或S；R10独立地选自C1-6烷基、卤素、C0-6烷基羧酸、氨基、羟基和C1-6烷氧基；Y是A、CH2-A或CH=A；A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的C1-6烷氧基胺；任选取代的C1-6烷基胺；任选取代的C0-6烷基羧酸；任选取代的C1-6烷基羟基；任选取代的饱和或不饱和的C0-6烷基二环杂环基；和任选取代的饱和或不饱和的C1-6烷氧基二环杂环基；Z选自：R11独立地选自卤素、烷基、羟基、氨基和取代的氨基；R12、R14和R15独立地是C、CH、CH2、O、N、NH或S；R13是C、CH、CH2、N、NH、C-CF3、CH-CF3或C=O；m是0、1、2、3、4或5；和n是0、1、2、3或4，或其立体异构体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R10独立地选自-CH3、-C(O)OH、-F、-NH2、-OH和-OCH3。在一个实施方案中，R5至R9独立地是C或N。在一个实施方案中，C0-6烷基羧酸是羧酸。在一个实施方案中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或O，任选被一个或多个氧代、C1–6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。在一个实施方案中，饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷叉基、二氢吡咯基、异噁唑基、二氢噁唑基、异噁唑烷基、噁唑烷基和噁唑基，任选被一个或多个氧代、C1-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。在一个实施方案中，C1-6烷氧基胺是氨基氧基甲基。在一个实施方案中，C1-6烷基胺任选被一个或多个C1-6烷基、C1–6卤代烷基、羟基或卤素，优选单-、二-或三-取代的卤代烷基，最优选三氟甲烷取代。在一个实施方案中，C1-6烷基羟基是甲基羟基或丙烷-2-醇。在一个实施方案中，C0-6烷基二环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(insolinyl)和异吲哚啉基，任选被一个或多个氧代，优选二氧代取代。在一个实施方案中，C1-6烷氧基二环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选被一个或多个氧代取代，并且其中C1-6烷氧基是甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，A选自:。在一个实施方案中，R11是选自F、Cl、Br和I的卤素。在一个实施方案中，R11是式-NHR16的取代的氨基并且其中:R16选自-CN、-SO2(R17)aR18和-CO(R17)aR18，a是0或1，R17选自-NH-和-O-，和R18选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH和-CH2CH2OH。在一个实施方案中，R11是选自以下的取代的氨基：-NHSO2CH3、-NHCOH、-NHCONHCH3、-NHCONHCH2CH3、-NHSO2NHCH3、-NHSO2NHCH2CH3、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCOOCH2CH2OH、-NHCONH2和-NHCN。在一个实施方案中，R11是选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基的烷基。在一个实施方案中，化合物选自:。在一个实施方案中，化合物选自:。根据另一个方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本专利技术的化合物和药学上可接受的赋形剂。根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于治疗性治疗受试者的高血压或高血压前期的方法，包括向所述受试者施用根据本专利技术的化合物。根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于治疗性治疗受试者的纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本专利技术的化合物。根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于预防性治疗受试者的纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本专利技术的化合物。根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于治疗性治疗受试者的高血压和纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本专利技术的化合物。根据另一个方面，本专利技术涉及一种用于治疗性治疗受试者的高血压前期和纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本专利技术的化合物。根据另一个方面，本专利技术涉及一种本专利技术的化合物，其用于治疗性治疗高血压或高血压前期。根据另一个方面，本专利技术涉及一种本专利技术的化合物，其用于治疗性治疗纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及一种本专利技术的化合物，其用于预防性治疗纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及一种本专利技术的化合物，其用于治疗性治疗高血压和纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及一种本专利技术的化合物，其用于治疗性治疗高血压前期和纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压或高血压前期。根据另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防性治疗纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压和纤维化。根据另一个方面，本专利技术涉及本专利技术的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压前期和纤维化。在一个实施方案中，纤维化是心肌纤维化。在一个实施方案中，纤维化是肾纤维化。在一个实施方案中，纤维化是肝纤维化。在一个实施方案中，纤维化是肺纤维化。除非上下文明确地另有要求，在本说明书和权利要求书通篇中，术语“包含”、“包括”等以与排他性或穷举性意义相反的包含性意义进行解释，也就是说，以“包括，但不限于”的意义进行解释。附图简述图1:2-[4-苄基-1-(3-羟基苄基)-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.21 AU 20169038041.下式的化合物：其中：X选自：R1至R9独立地是C、N、O或S；R10独立地选自C1-6烷基、卤素、C0-6烷基羧酸、氨基、羟基和C1-6烷氧基；Y是A、CH2-A或CH=A；A选自任选取代的饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基；任选取代的C1-6烷氧基胺；任选取代的C1-6烷基胺；任选取代的C0-6烷基羧酸；任选取代的C1-6烷基羟基；任选取代的饱和或不饱和的C0-6烷基二环杂环基；和任选取代的饱和或不饱和的C1-6烷氧基二环杂环基；Z选自：R11独立地选自卤素、烷基、羟基、氨基和取代的氨基；R12、R14和R15独立地是C、CH、CH2、O、N、NH或S；R13是C、CH、CH2、N、NH、C-CF3、CH-CF3或C=O；m是0、1、2、3、4或5；和n是0、1、2、3或4,或其立体异构体或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R10独立地选自-CH3、-C(O)OH、-F、-NH2、-OH和-OCH3。3.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R5至R9独立地是C或N。4.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中C0-6烷基羧酸是羧酸。5.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基含有一个或多个N、S或O，任选被一个或多个氧代、C1–6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。6.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中饱和、部分饱和或不饱和的5-或6-元杂环基选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷叉基、二氢吡咯基、异噁唑基、二氢噁唑基、异噁唑烷基、噁唑烷基和噁唑基，任选被一个或多个氧代、C1-6烷基、氨基、羟基或卤素取代基取代。7.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中C1-6烷氧基胺是氨基氧基甲基。8.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中C1-6烷基胺任选被一个或多个C1-6烷基、C1–6卤代烷基、羟基或卤素，优选单-、二-或三-取代的卤代烷基，最优选三氟甲烷取代。9.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中C1-6烷基羟基是甲基羟基或丙烷-2-醇。10.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中C0-6烷基二环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基和异吲哚啉基，任选被一个或多个氧代，优选二氧代取代。11.根据权利要求1的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：KA杜根，
申请(专利权)人：维克特斯生物系统有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU