一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。

A Kind of Oxazine-quinazoline and Oxazine-quinoline Compounds and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种噁嗪并喹唑啉与噁嗪并喹啉类化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,andLewisR.J.,(2001)Structuralbasisforcontrolbyphosphorylation.Cheminform.101,2209.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(AdamsJ.A.,(2001)Kineticandcatalyticmechanismsofproteinkinases.Chemicalreviews.101,2271.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(SantosR.,UrsuO.,GaultonA.,etal.(2017)Acomprehensivemapofmoleculardrugtargets.NatureReviewsDrugDiscovery.16,19.)。表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR和HER2是开发非小细胞肺癌、乳腺癌药物的重要靶点(DienstmannR.,et.al.,(2001)PersonalizingTherapywithTargetedAgentsinNon-SmallCellLungCancer.ONCOTARGET.2(3),165.；MitriZ.,et.al.(2012)TheHER2ReceptorinBreastCancer:Pathophysiology,ClinicalUse,andNewAdvancesinTherapy.,ChemotherapyResearch&Practice.,Volum2012(23),743193.)。此外，结构特征上，EGFR和HER2在含有催化活性位点的细胞内酪氨酸激酶结构区(ATP口袋)具有高度的保守性。因此，已上市的和在研阶段的EGFR和HER2激酶抑制剂，往往具有类似的化学结构。激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)靶向作用于EGFR，用于治疗非小细胞癌。阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和来那替尼(Neratinib)靶向作用于HER2和EGFR，其中阿法替尼用于治疗非小细胞癌，拉帕替尼和来那替尼用于治疗乳腺癌。该类激酶抑制剂均含有一个喹唑啉或者喹啉母核，4位通过杂原子的连接引入疏水的芳香取代基。上述的已上市激酶抑制剂药物，普遍存在耐药性，毒副作用大等缺点。尤其是拉帕替尼和来那替尼在服用后产生严重的胃肠道副反应，包括呕吐、腹泻等。因此新型的HER2和EGFR激酶抑制剂药物亟待开发。基于结构的药物设计策略能够发现具有更优药效、药物代谢及药物毒理性质的新活性分子，而具有新颖的母核结构的新活性分子的开发，则往往能够助推一系列全新药物分子的发现。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，式(I)中，X为O、NH；Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；R1为R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；L为M为O或S；T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，被卤素取代的C1-C3烷基；R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；R2为L1选自：T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。在一个优选的方案中，R1为R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；L为M为O或S；T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。在另一个优选方案中，R2为L1选自：T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；R9和R10分别独立的为-H或甲基；R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，

【技术特征摘要】
2018.03.06 CN 20181018270811.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，式(I)中，X为O、NH；Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；R1为R3为-H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；L为M为O或S，T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；R5和R6分别独立的为–H、卤素、C1-C3烷基、或被卤素取代的C1-C3烷基；R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的芳基，被1-3个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双C1-C3烷基取代的氨基；R2为L1选自：T1为C1-C8直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C8直链烷基；R9和R10分别独立的为-H，C1-C3烷基；R8为-H，羟基，C1-C3烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，4-7元杂环基或-NR11R12；R11和R12分别独立的为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被羟基取代的C1-C6烷基或被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于：R1为R3为-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；L为M为O或S，T为C1-C2直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C2直链烷基；R5和R6分别独立的为-H、-F、甲基、乙基或三氟甲基；R4为芳基，5-6元杂芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的芳基，被1-2个相同或不同的R7取代的5-6元杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基；R7为-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，氨基，羟基，氰基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙氨基，环丙基，环丁基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，羟甲基，羟乙基，羟丙基，甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基，甲基氨基乙氧基，甲基氨基丙氧基，乙基氨基乙氧基，乙基氨基丙氧基，二甲氨基乙氧基，二甲氨基丙氧基，二乙氨基乙氧基，二乙氨基丙氧基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，R2为L1选自：T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；R9和R10分别独立的为-H或甲基；R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，5-6元杂环基或-NR11R12，R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，羟己基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，甲氧基己基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，乙氧基己基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，丙氧基己基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基，异丙氧基戊基或异丙氧基己基；所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；所述的5-6元杂环选自：4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，R2为L1选自：T1为C1-C6直链烷基，或分别独立地被R9、R10取代的C1-C6直链烷基；R9和R10分别独立的为-H或甲基；R8为-H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，5-6元杂环基或-NR11R12，R11和R12分别独立的为-H，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，仲丁基，1-乙基丙基，环丙基，环丁基，环戊基，羟乙基，羟丙基，羟丁基，羟戊基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，乙氧基戊基，丙氧基乙基，丙氧基丙基，丙氧基丁基，丙氧基戊基，异丙氧基乙基，异丙氧基丙基，异丙氧基丁基或异丙氧基戊基；所述的5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述的5-6元杂环基未被取代或被甲基，乙基，丙基，异丙基，醛基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，氨基酰基，甲氨基酰基，二甲氨基酰基，甲砜基，乙砜基，异丙砜基，甲基亚砜基，乙基亚砜基，异丙基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中硫被一至二个氧原子氧化；所述的5-6元杂环基选自：R13为-H，氨基，甲氨基，二甲氨基，甲基，乙基，丙基或异丙基。5.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，式(I)中，X为O、NH；Y为N或C-Z，其中Z为-H或-CN；R1为R3为-H、卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，被卤素取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷氧基；L为M为O或S；T为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R5、R6取代的C1-C3直链烷基；R5和R6分别独立的为-H，卤素，C1-C3烷基，或被卤素取代的C1-C3烷基；R4为取代或未取代的稠环杂芳基，所述取代的稠环杂芳基被1-3个相同或不同的R7取代，所述稠环杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基；R7为-H，卤素，氨基，羟基，氰基，C1-C3烷硫基，单或双C1-C3烷基取代的氨基，C3-C4环烷基，未被取代或被取代的C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基中取代基为卤素、羟基、单或双C1-C3烷基取代的氨基或C1-C3烷氧基，未被取代或被取代的C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基中取代基为卤素、C1-C3烷氧基、单或双...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，于善楠，王中祥，冯守业，郑南桥，杨海龙，杨磊夫，张宏波，周利凯，徐占强，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11