咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I所示的新型咪唑并[4,5‑c]吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式I的化合物具有抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗病毒性疾病的用途，特别是制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。

Imidazo [4,5-c] pyridine derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途
：本专利技术属于医药
，涉及一种新型咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本专利技术还涉及通式I的化合物在制备抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5BRNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)药物中的应用，尤其在制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。
技术介绍
：丙肝是一种由丙型肝炎病毒引起的，严重危害人类健康的传染性疾病。据世界卫生组织统计，全世界约有2亿慢性丙肝感染者，并面临肝硬化甚至肝癌的风险。其感染率在世界各地分布具有较大差异，欧美等发达国家属于低流行地区,感染率达0.4％-3％,而非洲属于高流行地区。我国则属于中、高度流行地区，约有4000万人感染HCV，占全国人口的3％，而且人数存在增加趋势。一旦感染HCV，80％患者将终生携带该病毒，只有少数患者能够清除HCV。其中，大多数患者将发展为慢性感染，进而由慢性肝炎发展为肝硬化，甚至导致肝癌。此外，丙肝还可能诱发糖尿病，与HCV感染相关的死亡率会继续增加，对患者生命造成的危害极大，因此，丙肝已经成为严重威胁全球人类健康的传染性疾病之一。目前，至少有6种不同HCV基因型，分别为I，II，III，IV，V和VI六种，前三种基因型的感染者占较大比例。给药剂量和疗程的选择对不同基因型患者的治疗效果都不相同，因此HCV基因型是影响持续病毒学应答(SVR)的主要因素之一。其中，I型HCV患者的SVR低于其它基因型，复发率却高于其它基因型，因此较难被治愈，因为，然而我国大部分HCV患者属于I型，因此增加了治疗的难度。HCV是单股正链RNA病毒，囊膜上有刺突并包绕在核衣壳四周。HCV-RNA大约有9500～10000bp组成，包括顺向和反向重复序列，与基因复制密切相关。该病毒一旦进入细胞，基因便会裸露并翻译成长度约为3014个氨基酸的前体多聚蛋白。HCV-RNA复制所必需的酶类是非结构蛋白酶，它包括NS2，NS3，NS4A，NS5B，NS5A。NS2和NS3参与病毒的切割，具有蛋白酶活性，NS3还参与HCV-RNA的解旋，具有螺旋酶活性，从而协助RNA复制，然而NS4的功能尚不明确。NS5A是与宿主的胞内蛋白相互作用的磷酸蛋白，对病毒的复制过程有重要作用。NS5B蛋白主要参与HCV基因组的复制，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，阻断这些酶的活性对HCV复制是致命的，因此这些酶成为抗HCV药物的靶点。NS5B聚合酶抑制剂主要分为核苷类似物抑制剂(NI)和非核苷类似物抑制剂(NNI)。与其他抑制剂对比，该类抑制剂不需要代谢活化，不与胞内的核苷三磷酸竞争性结合，具有结构多样性，而且在人体正常细胞中，非核苷类抑制剂不会表达与NS5B聚合酶功能类似的酶，因此NNI抑制剂具有良好的选择性。未来，非核苷类似物抑制剂将会成为较核苷类似物更加理想的抗HCV药物。目前为止，已在国内外上市的NNI型药物有达塞布韦(Dasabuvir)，并有多个NNI处于临床I、II期研究。
技术实现思路
：本专利技术涉及通式(Ⅰ)的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。本专利技术优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。本专利技术优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。本专利技术优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-2个R1取代；R1为(C1-C6)烷基，苯基，或5-9元杂环基，所述杂环含有1-4个氮原子，所述烷基、苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代；R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述芳基任选0-1个R3取代；R3为三氟甲基；R’为氟。本专利技术还优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为且被0-2个R1任选取代；R1为(C1-C4)烷基，苯基，5-9元杂环基，所述杂环基或杂芳基含有1-4个氮原子，所述烷基、苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代；R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述苯基任选0-1个R3取代；R3为三氟甲基；R’为氟。本专利技术特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，R为且被0-2个R1任选取代；R1为甲基，苯基，或为所述甲基、苯基，杂环基任选0-2个R2取代；R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述苯基任选0-1个R3取代；R3为三氟甲基；R’为氟。本专利技术特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中,R为所述杂环或杂芳基任选0-2个R1取代；R1为甲基，苯基，或为所述甲基，苯基，杂环基任选0-2个R2取代；R2为苯基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，或为所述苯基任选0-1个R3取代；R3为三氟甲基；R’为氟。本专利技术非常特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环基，所述烷基、杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；R3选自羟基或卤代C1-C6烷基，优选为三氟甲基；R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6甲磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基，优选为氟。2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代。3.权利要求1或2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R为且被0-2个R1任选取代。4.权利要求1-3任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R1为(C1-C6)烷基，苯基，或5-9元杂环基，所述杂环含有1-4个氮原子，所述烷基，苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代；优选为：甲基，苯基，或为所述苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代。5.权利要求1-4任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述芳基任选0-1个R3取代；优选为苯基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，或为所述苯基任选0-1个R3取代。6.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲磺酰胺)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3,5-二三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚婧，宫平，赵燕芳，刘默逸，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21