用于组合疗法的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及组合产品及其在治疗中的用途。

Pharmaceutical compositions for combination therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于组合疗法的药物组合物本专利技术涉及用于治疗的硝唑尼特(NTZ)或其衍生物与PPAR激动剂的组合。首次描述于1975年(Rossignol和Cavier，1975)的[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]乙酸酯(或硝唑尼特，或NTZ)显示出对于厌氧原生动物、蠕虫和包括厌氧和好氧细菌两者的广泛微生物是高度有效的(Rossignol和Maisonneuve，1984；Dubreuil，Houcke等，1996；Megraudd，Occhialini等，1998；Fox和Saravolatz，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Finegold，Molitoris等，2009)。它首先在人类中被研究用于治疗肠道绦虫(Rossignol和Maisonneuve，1984)，并且现在它在美国(Romark实验室)获得许可用于治疗由原生动物寄生虫结晶孢子虫(Crystosporidiumparvum)和贾第虫(Giardiaintestinalis)引起的腹泻。NTZ还在拉丁美洲和印度广泛商业化，在这些地方其适用于治疗广泛的肠道寄生虫感染(Hemphill，Mueller等，2006)。建议的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)酶依赖性电子转移反应，该反应对于无氧代谢是必不可少的(Hoffman，Sisson等，2007)。NTZ还表现出对于不具有PFOR的同源物的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)的活性，因此暗示了另一种作用机制。实际上，作者表明，NTZ还可以作为破坏膜电位和生物体内pH稳态的解偶联剂(deCarvalho，Darby等，2011)。NTZ的药理作用不仅限于其抗寄生虫或抗菌活性，近年来，一些研究表明NTZ还可以赋予抗病毒活性(DiSanto和Ehrisman，2014；Rossignol，2014)。NTZ通过多种方式干扰病毒复制，包括阻断血凝素(流感)或VP7(轮状病毒)蛋白的成熟，或激活与先天免疫反应有关的蛋白PKR(综述参见(Rossignol，2014))。通过干扰关键的代谢和促死亡信号转导通路，NTZ也显示出广泛的抗癌特性(DiSanto和Ehrisman，2014)。PPAR(α、β/δ(此后称作δ)和γ)属于激素激活的核受体家族。PPAR或“过氧化物酶体增殖物激活受体”是来自由以下配体激活的转录因子超家族的核受体：类固醇/甲状腺激素/类维生素A。迄今为止，已在小鼠和人中鉴定出三种PPAR同种型：PPARα，PPARδ和PPARγ。虽然PPARβ/δ在人体中的表达似乎普遍存在，但PPARα和γ表现出不同的组织分布(BraissantO和WahliW，1998)。PPARα在具有高脂肪酸分解代谢活性的细胞中和在具有高过氧化物酶体活性的细胞(肝细胞，心肌细胞，肾近端小管，肠粘膜)中表达。PPARβ/δ在大多数组织中遍在地表达。就PPARγ表达而言，它主要限于脂肪组织，某些免疫系统细胞和视网膜，并且在其他器官中仅以痕量存在(BraissantO和WahliW，1998)。以PPARα为例，其作用是由具有降脂作用的一类化合物如贝特类介导的。还鉴定了天然配体，例如脂肪酸，类二十烷酸(白三烯B4)和8(S)-羟基二十碳四烯酸(KliewerSA等，1997)。PPAR主要与脂质和葡萄糖代谢相关。PPAR激活剂，如贝特类，可通过激活PPARα调节血浆胆固醇和甘油三酯浓度(HourtonD等，2001)。贝特类治疗导致肝脏中脂肪酸氧化增加。贝特类还降低了甘油三酯的合成(StaelsB和AuwerxJ，1998)。PPARα激活剂还能够纠正高血糖和胰岛素水平。贝特类还通过独立于食物摄取和瘦素基因表达的机制减少脂肪组织质量(Guerre-MilloM等，2000)。PPARγ激动剂的治疗兴趣已在2型糖尿病的治疗中被广泛研究(SpiegelmanBM，1998)。已经显示PPARγ激动剂在靶组织中恢复胰岛素敏感性并且在2型糖尿病的动物模型和人类中降低血浆葡萄糖、脂质和胰岛素水平(RamVJ，2003)。由配体引起的PPAR活化也在调节参与诸如炎症、血管生成、细胞增殖和分化、细胞凋亡的过程以及iNOS、MMP酶和TIMP的活性的基因的表达中起作用。角质形成细胞中PPARα的激活导致其停止增殖和表达参与分化的基因(KomuvesLG等，2000)。PPAR具有抗炎特性，因为它们负面干扰涉及其他转录因子如NF-κB或转录激活因子如STAT和AP-1的转录机制(DesvergneB和WahliW，1999)。所述抗炎和抗增殖特性使PPAR(尤其是PPARα)成为用于治疗疾病如血管闭塞性疾病(动脉粥样硬化等)、高血压、与新血管形成相关的疾病(糖尿病性视网膜病等)、炎性疾病(炎性肠病，牛皮癣等)和肿瘤性疾病(癌变等)的目标治疗靶点。本专利技术描述了NTZ类似物和PPAR激动剂的新颖组合及其在治疗中的用途，特别是在炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的治疗中的用途。专利技术人发现合成的抗原虫剂NTZ或其衍生物或其代谢物与PPAR激动剂的组合显示出可用于治疗，特别是用于治疗免疫、炎性、代谢性、纤维化或胆汁淤积性疾病的治疗活性。因此，本专利技术涉及一种组合产品，其包括：(i)选自NTZ及其类似物的化合物；和(ii)至少一种PPAR激动剂。在一个具体实施方案中，组合产品的组分(i)的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢原子(H)，氘原子(D)，卤素原子，(C6-C14)芳基，杂环基，(C3-C14)环烷基，(C1-C6)烷基，磺酰基，亚砜基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧酸酯基，硝基(NO2)，氨基(NH2)，(C1-C6)烷基氨基，酰胺基，(C1-C6)烷基酰胺基，(C1-C6)二烷基酰胺基，R2表示氢原子，氘原子，NO2基，(C6-C14)芳基，杂环基，卤素原子，(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烷基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C14)芳基羰基氨基，羧基或羧酸酯基，酰胺基，(C1-C6)烷基酰胺基，(C1-C6)二烷基酰胺基，NH2基，(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元的环烷基、杂环基或芳基，R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羰氧基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳基，杂环基，(C3-C14)环烷基，NO2基，磺酰基氨基烷基，NH2基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，或R9基团；R9表示O-R8基团或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸中氨基酸或式(A)的部分：其中R'表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合产品，其包括：(i)选自NTZ及其类似物的化合物；和(ii)至少一种PPAR激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.27 EP 17305094.9;2017.03.13 EP 17305268.9;1.一种组合产品，其包括：(i)选自NTZ及其类似物的化合物；和(ii)至少一种PPAR激动剂。2.权利要求1的组合产品，其中组分(i)是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢原子(H)，氘原子(D)，卤素原子，(C6-C14)芳基，杂环基，(C3-C14)环烷基，(C1-C6)烷基，磺酰基，亚砜基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基，羧基，羧酸酯基，NO2基，NH2基，(C1-C6)烷基氨基，酰胺基，(C1-C6)烷基酰胺基，(C1-C6)二烷基酰胺基。R2表示氢原子，氘原子，NO2基，(C6-C14)芳基，杂环基，卤素原子，(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烷基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C14)芳基羰基氨基，羧基或羧酸酯基，酰胺基，(C1-C6)烷基酰胺基，(C1-C6)二烷基酰胺基，NH2基，(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元的环烷基、杂环基或芳基，R3表示氢原子，氘原子，卤素原子，O-R8基团，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羰氧基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳基，杂环基，(C3-C14)环烷基，NO2，磺酰基氨基烷基，NH2基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式(A)的部分：其中R'表示(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C14)环烷基，(C3-C14)环烷基烷基，(C3-C14)环烷基(C2-C6)烯基，(C3-C14)环烯基，(C3-C14)环烯基(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)烯基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，(C1-C6)烷基或氮保护基。R8表示氢原子，氘原子，或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同，表示氢原子或氘原子，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基羰氧基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳基，杂环基，(C3-C14)环烷基，NO2，磺酰基氨基(C1-C6)烷基，NH2基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式(A)的部分：其中R'表示(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C14)环烷基，(C3-C14)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烷基(C1-C6)烯基，(C3-C14)环烯基，(C3-C14)环烯基(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)烯基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，(C1-C6)烷基或氮保护基；或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的组合产品，其中组分(i)是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R9表示氢原子，氘原子，O-R8基团(R8如上所定义)，或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式(A)的部分：其中R'表示(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C14)环烷基，(C3-C14)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烷基(C1-C6)烯基，(C3-C14)环烯基，(C3-C14)环烯基(C1-C6)烷基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)烯基，(C3-C14)环烯基(C2-C6)炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，(C1-C6)烷基或氮保护基，或其药学上可接受的盐。4.权利要求1至3任一项的组合产品，其中组分(i)选自硝唑尼特，替唑尼特，[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基(d3)乙酸酯，2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基(d2)乙酸酯；或2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基(d1)乙酸酯，((S)-2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯盐酸盐)和((2S,3S)-2-(5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯盐酸盐)，或其药学上可接受的盐。5.权利要求1至4任一项的组合产品，其中组分(ii)选自：-至少一种PPAR-α激动剂；-至少一种PPAR-γ激动剂；-至少一种PPAR-...

【专利技术属性】
技术研发人员：克林内·富卡尔，罗伯特·瓦尔恰克，卡罗勒·贝朗热，伯诺伊特·诺埃尔，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR