二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的二噁烷并喹啉类化合物或其可药用盐。本发明专利技术还提供了一种式(I)所述化合物及其可药用盐的制备和作为药物的应用，所述药物作为酪氨酸激酶(例如VEGFR‑2和c‑MET)抑制剂用于治疗与酪氨酸激酶相关的疾病。

Dioxane-quinoline Compounds and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及二噁烷并喹啉类化合物，其药学上可接受的盐，异构体，水合物，溶剂化物，或前药，及其制备方法和用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTKs)横跨细胞膜，影响生物化学信号的跨细胞膜传输，其由含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域三部分组成。配体与受体的结合会刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化，进而引发导致各种细胞反应的级联信号。酪氨酸受体的过度表达激活了下游信号转导通路，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、发展。血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)是受体酪氨酸激酶家族中的一种，通过与其配体血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR-1、VEGFR-2)发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，

【技术特征摘要】
2018.02.11 CN PCT/CN2018/0762331.式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，式(I)中，Q为CH；G为O；Z为CH；L选自以下基团其中X为H或C1-C3的烷基；Y为H或C1-C3的烷基；n＝0-3，且当n＝0时，L表示R1为H，C1-C9烷基，C3-C7的环烷基，4-7元杂环基，C3-C7的环烷基取代的C1-C6烷基，4-7元杂环基取代的C1-C6烷基，取代的C1-C9烷基，所述取代的C1-C9烷基的取代基为羟基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基或-NR6R7中的一种或一种以上，R6和R7分别独立地为H、C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；上述4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的4-7元杂环基，4-7元杂环基不被取代或被C1-C3烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化；R2为H、C1-C3的烷基或卤素；R3为H、C1-C3的烷基或卤素；R4为H、C1-C3的烷基或卤素；R5为H，C1-C9烷基，C3-C7的环烷基，C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基，芳基，芳基取代的C1-C6烷基，杂芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；所述芳基、杂芳基为不被取代或被C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基和甲砜基中的一种或一种以上取代；上述杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团。2.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，其中，R1为H，C1-C6烷基，C3-C6的环烷基，5-6元杂环基，C3-C6的环烷基取代的C1-C3烷基，5-6元杂环基取代的C1-C3烷基，取代的C1-C6烷基，所述取代的C1-C6烷基的取代基为羟基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基或-NR6R7，R6和R7分别独立地为-H、C1-C3烷基、羟基取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，上述5-6元杂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子的5-6元杂环基，所述5-6元杂环基不被取代或被C1-C3烷基、C1-C3酰基取代或被一至二个氧原子氧化。3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，其中，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡咯-1-乙基、四氢吡咯-1-丙基、哌啶-1-乙基、哌啶-1-丙基、哌嗪-1-乙基、哌嗪-1-丙基、吗啉-4-乙基、吗啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-乙基、甲基哌嗪-4-丙基、N-甲酰基哌嗪-4-乙基、N-甲酰基哌嗪-4-丙基、N-乙酰基哌嗪-4-乙基、N-乙酰基哌嗪-4-丙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-乙基、(1,1-二氧硫代吗啉基)-4-丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二甲氨基戊基、二甲氨基己基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、羟基乙基、羟基丙基、羟乙基氨基乙基、羟丙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、甲氧基乙基氨基乙基、甲氧基丙基氨基乙基、甲氧基乙基氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙基、N-甲基-N-羟丙基氨基乙基、N-甲基-N-羟乙基氨基丙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基丙基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基或(3R)-3-羟基丁基中的一种或一种以上。4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，其中，R1选自：丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、4,4-二甲基哌啶-1-乙基、4,4-二甲基哌啶-1-丙基、氧杂环丁烷-3-基。5.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，其中，R2、R3、R4中，所述的卤素为Cl或F。6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，R5为-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基，芳基，芳基取代的C1-C3烷基，杂芳基或杂芳基取代的C1-C3烷基，所述的芳基、杂芳基的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、单或双C1-C3烷基取代的氨基、卤素、三氟甲基、芳氧基和甲砜基中的一种或一种以上；所述杂芳基为含有1-2个选自N、O、S中的杂原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团。7.根据权利要求6所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药，R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-三氟甲基-4氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3-氯-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，于善楠，王中祥，冯守业，孙月明，刘彦生，张宏波，杨磊夫，杨海龙，周利凯，郑南桥，胡晨明，徐占强，
申请(专利权)人：北京赛特明强医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11