发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种银催化的氢氘交换反应制备氘代五元芳香杂环类化合物。以廉价的氘水为氘代试剂，二甲基亚砜为溶剂，通过金属银催化的氢氘交换反应，25‑120摄氏度下充分搅拌，可以将五元芳香杂环上的氢交换为氘，从而方便的合成氘代五元芳香杂环化合物。该方法条件温和，在反应过程中避免使用昂贵的过渡金属及氘代试剂，降低了生产成本，适合大规模生产。所得氘代芳香族化合物的氘代率均达到90%以上，底物适用范围广，可应用于有机光电材料、医药农药等领域。
A Silver-Catalyzed Method for the Preparation of Deuterium Five-Component Aromatic Heterocyclic Compounds
【技术实现步骤摘要】
一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种银催化氢氘交换反应制备氘代五元芳香杂环化合物。
技术介绍
氘是氢同位素，由一个中子及一个质子组成，质量是氢原子的一倍。由于质量效应的影响，碳氘键与碳氢键相比具有更短的键长、更高的键能及更低的振动能。因此，氘代化合物广泛的应用于生命，环境及核磁共振等有机物鉴定领域。尤其是在医药设计领域，氘具有独特的作用:药物分子中的氢被氘取代后，可以在不改变药物分子靶向性的情况下，提高药物分子的代谢稳定性。通过氘代化改造，一些因为代谢问题而被放弃的药物有可能通过临床试验最终上市销售。因此，氘代技术被认为是开发新药的一条捷径，从而受到各大制药公司的青睐。2017年，全球首例氘代药物AUSTEDO获得美国食品药品管理局(FDA)的批准上市，这标志着FDA承认了氘在药物设计中有别于普通氢元素的作用。这一举措将加快氘代作为一种常规手段应用于药物分子设计中。含硫、氮、氧的芳香环是药物分子中最常见的结构，因此，开发一种能与各种官能团兼容，在药物开发最后阶段通过氢氘交换直接引入氘原子的方法十分重要。目前，已报道的合成氘代芳香五元杂环化合物方法有以下缺点：一，需要在高温高压或强酸强碱条件下制备，其官能团兼容性较差，无法应用于药物开发的最后阶段（Org.Lett.2004,2071-2073）；二，使用昂贵的氘代试剂做溶剂，生产成本较高（Angew.Chem.Int.Ed.2014,734-737）；三，当芳香杂环上带有取代基时，取代基的电子效应对氘代率的影响很大，氘代率可以在30%到95%之间波动，无法满足药物研发领域对氘代率的要求（Chem.Eur.J.2009,10397-10404）。针对以上问题，申请人开发出一种高效氘代方法，以廉价的氘水为氘代原料，通过膦配位的金属银试剂的催化作用，在芳香五元杂环结构上直接进行氢氘交换反应。这种氘代方法条件温和，底物适用性广，产物氘代率稳定，可用于药物分子的直接氘代化，为开发氘代新药提供了一种经济、实用、可靠的方法。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是：以廉价的氘水为起始原料，通过银盐试剂催化氢氘交换反应，为各种官能化的氘代五元芳香杂环化合物的合成提供一种廉价、高效的合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：提供一种氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，该方法以含有五元芳香杂环的化合物为原料，银盐为催化剂，有机膦为配体，重水为氘代试剂，二甲基亚砜为溶剂，反应温度25-120摄氏度，合成目标氘代五元芳香杂环化合物，其中，目标化合物的合成反应方程式为：。优选的，所述氘代五元芳香杂环化合物产物结构如下：其中，X为氧，硫或氮原子。（氮原子上一般还连有其他取代基团）R1,R2,R3,R4为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、氢、氘、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基。并且其中至少有一个是氘原子。R5为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基。优选的，所述所述五元杂环化合物和重水的投料摩尔比为1:10至1:50。优选的，反应以银盐试剂与有机膦配体的配合物为催化剂，催化剂用量为五元芳香杂环化合物5%-50%。优选的，所述银盐为醋酸银，氧化银，氯化银，碳酸银，三氟乙酸银等优选的，所述有机膦配体为三苯基膦，三环己基膦，三叔丁基膦，三呋喃基膦，三邻甲基苯基膦，三对甲基苯基膦，三对甲氧基苯基膦，二叔丁基甲基膦，二叔丁基邻甲基苯基膦，二叔丁基联苯基膦，二叔丁基（2,4,6-三异丙基苯基）膦，2-二环己基磷-2,6-二甲氧基联苯，2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯’，2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯等膦配体。本专利技术所述氘代五元芳香杂环化合物的制备方法在含有氘代五元芳香杂环的药物的制备和生产方面；以及在含有氘代五元芳香杂环的光电功能材料制备方面均有应用。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术的优点如下：本专利技术所述氘代五元芳香杂环化合物的制备方法条件温和，对各种官能团的兼容性高，可用于药物分子或材料分子合成的最后步骤中。本专利技术方法在反应过程中以廉价的氘水为氘源，以二甲基亚砜为溶剂，避免使用昂贵的氘代试剂做溶剂，以廉价的银盐为催化剂，避免使用昂贵的钯、铱，钌等过渡金属催化剂，降低了生产成本，适合大规模生产。所得氘代五元芳香杂环化合物的氘代率稳定，均达到90%以上。附图说明图1.氘代噻氯匹啶核磁图。具体实施方式下面结合说明书附图以及具体药物及药物中间体分子实例，进一步阐述本专利技术。实施例1：氘代赛康唑向10mL三颈瓶中依次加入银试剂(0.3mmol)，膦配体(0.3mmol)，氘代水(0.4g，20mmol)，赛康唑(0.39g，1mmol)及二甲亚砜(5mL)。40oC反应12小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取混合液，合并有机相，浓缩有机溶剂，柱层析进一步纯化产品，得到氘代赛康唑，收率85%。氘代率91%。1HNMR:δ7.50(s,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=4.8Hz,0.09H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),6.78(s,1H),4.97(d,J=6.4Hz,1H),4.53(d,J=9.6Hz,1H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),4.20(d,J=12.0Hz,1H),4.04(d,J=12.0Hz,1H)；13CNMR:157.85,126.97,118.92,93.06,61.72.实施例2：氘代噻氯匹啶向10mL三颈瓶中依次加入银试剂(0.3mmol)，膦配体(0.3mmol)，氘代水(0.4g，20mmol)，噻氯匹啶(0.26g，1mmol)及二甲亚砜(5mL)。40oC反应12小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取混合液，合并有机相，浓缩有机溶剂，柱层析进一步纯化产品，得到氘代噻氯匹啶，收率95%。氘代率91%。1HNMR:δ7.52(d,J=9.6Hz,1H),7.40(d,J=12.0Hz,1H),7.22~7.32(m,2H),7.20(d,J=6.4Hz,0.09H),6.72(s,1H),3.74(s,1H),3.52(s,1H),2.71~2.82(m,4H)；13CNMR:157.85,126.97,118.92,93.06,61.72.实施例3：氘代苯噻啶向10mL三颈瓶中依次加入银试剂(0.3mmol)，膦配体(0.3mmol)，氘代水(0.4g，20mmol)，苯噻啶(0.28g，1mmol)及二甲亚砜(5mL)。40oC反应12小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取混合液，合并有机相，浓缩有机溶剂，柱层析进一步纯化产品，得到氘代苯噻啶，收率75%。氘代率91%。1HNMR:δ7.05~7.35(m,4H),7.20(d,J=6.4Hz,0.09H),6.83(s,1H),3.28~3.50(m,2H),2.85~2.97(m,2H),2.52~2.72(m,4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于，该方法以五元芳香杂环化合物为原料，银盐为催化剂，有机膦为配体，重水为氘代试剂，在25‑120摄氏度下充分反应，通过直接的氢氘交换反应，合成目标氘代五元芳香杂环化合物；该反应中目标化合物的合成反应方程式为：
【技术特征摘要】
1.一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于，该方法以五元芳香杂环化合物为原料，银盐为催化剂，有机膦为配体，重水为氘代试剂，在25-120摄氏度下充分反应，通过直接的氢氘交换反应，合成目标氘代五元芳香杂环化合物；该反应中目标化合物的合成反应方程式为：。2.根据权利要求1所述一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于：氘代芳香族化合物产物结构如下所示：其中，X为氧，硫或氮原子；R1,R2,R3,R4为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、氢、氘、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基；并且其中至少有一个是氘原子；R5为酯基、氰基、羰基、烷氧基、烷基、溴、氯、氟、碘、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、杂环芳基。3.根据权利要求1所述一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于：银催化氘代五元芳香杂环化合物的制备方法过程中所用溶剂为二甲基亚砜。4.根据权利要求1所述一种银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于：所述五元杂环化合物和重水的投料摩尔比为1:10至1:50。5.根据权利要求1所述银催化的氘代五元芳香杂环化合物的制备方法，其特征在于：反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：张宏海，李恩赐，胡光棋，朱玉杏，沈康，杭晓春，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。