一种泊沙康唑衍生物、药物组合物以及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，本发明专利技术还提供了包含其的药物组合物以及所述衍生物、药物组合物的用途。本发明专利技术提供的泊沙康唑衍生物及其药物组合物可有效改善泊沙康唑的水溶性问题，溶解度可大幅提高，水溶液的稳定性良好，还具有优异的口服生物利用度和药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

A posaconazole derivative, a pharmaceutical composition and its use

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑衍生物、药物组合物以及其用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种泊沙康唑衍生物、包含所述泊沙康唑衍生物的药物组合物以及所述泊沙康唑衍生物、药物组合物的用途。
技术介绍
在过去的20年内，侵入性真菌感染的总发病率节节攀升，随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多，尤其对接受长期治疗的患者来说，真菌感染的高发危险使抗真菌治疗药物受到了越来越广泛的关注。泊沙康唑是一种新型的三唑类广谱抗真菌药物，抗真菌谱广，抗菌效力强，其口服混悬剂及注射剂先后上市销售。然而，由于泊沙康唑水溶性差的特性，其口服混悬剂对粉末粒度有非常苛刻的要求，而混悬剂的吸收程度极易受到食物、胃肠功能等影响，导致个体间药代动力学参数变异性较大。其注射剂型为了改善泊沙康唑不溶于水的缺陷，300毫克药物加入了6.68克的磺丁基醚-β-环糊精进行助溶，而该类助溶剂在临床应用中存在较大的不良反应，主要集中表现为肾毒性和溶血性，不适用于中、重度的肾损伤患者，而且，静脉制剂需配置成pH2.6的试剂，外周静脉给药有明显的血管刺激性。为克服水溶性的缺陷，研究人员开发了多种泊沙康唑的酯类前药，如氨基酸酯、二肽酯、磷酸酯等，这些前药中，氨基酸酯、二肽酯类对溶解度的提高有限，二肽酯类在体内会有多个代谢产物；而磷酸酯类因含有磷酸盐，尽管溶解度较好，但代谢速率较快，细胞膜的透过性较差，致使到达靶标后药物的浓度较低，不太适宜用作口服制剂，而且这类药物在水溶液中的稳定性不太好，需要做成冻干粉针。基于此，迫切需要开发更多类型的泊沙康唑衍生物，以改善其水溶性、药代动力学性质，并减少临床应用的不良反应。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种新型的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其具备优异的生物活性，且具有良好的水溶性和药代动力学性质。本专利技术的另一目的是提供一种药物组合物。本专利技术的另一目的是提供所述泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体以及所述药物组合物的用途。本专利技术提供了一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，X独立地表示F、Cl或Br；A表示C或选自O、N、S中的一种的杂原子；R’表示H、C1～4烷基或不存在；A表示杂原子时，R表示经取代或未经取代的以下结构中的一种：-(CH2)nN(R2)2、含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基、-(CH2)nO(CO)-R1或R与A形成含有至少一个杂原子的5～12元单环或双环杂环基；取代基选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基或C3～6环烷基；n表示2～6的整数；R1表示C1～6烷氧基、C1～6烷基氨基或含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基；R2表示氢、C1～4烷基或-N(R2)2形成含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基；A表示C时，R与A形成经取代或未经取代的含有至少一个杂原子的5～8元杂环基；取代基选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基或C3～6环烷基；所述杂原子选自O、N、S中的一种。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以为药学上可接受的酸式盐。在根据本专利技术的一个优选实施方式中，所述药学上可接受的盐可以为药学上可接受的盐酸盐。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述取代基团X可独立地表示F或Cl。在根据本专利技术的一个优选的实施方式中，所述取代基团X可同时表示F。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述基团A可表示O或N，所述基团R可表示经取代或未经取代的-(CH2)nN(R2)2，n可表示2～5的整数(即可表示2、3、4或5的整数)，-(CH2)n-可表示直链或含有支链的亚烷基，R2可表示C1～4烷基或-N(R2)2形成含有至少一个杂原子的5～7元单环杂环基，取代基可以为C1～4烷基。在根据本专利技术的一个优选实施方式中，单环杂环基可进一步为5～6元单环杂环基。在根据本专利技术的另一个优选实施方式中，单环杂环基含有所述-N(R2)2基团中的N杂原子，还含有可选的O、N、S中的一个或多个杂原子。作为示例，R2包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等基团，单环杂环基包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基等基团。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述基团A可表示C，所述基团R可与基团A形成经取代或未经取代的含有至少一个N原子的5～6元单环杂环基，取代基可以为C1～4烷基或C1～6烷基氨基，且与所述N原子连接。在根据本专利技术的一个优选实施方式中，取代基可以为-(CH2)mN(R3)2所示的C1～6烷基氨基，R3各自独立地表示H或C1～3烷基，m表示1～6的整数。作为示例，取代基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2等基团，单环杂环基包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三嗪基等基团。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述基团A可表示O，所述R可表示经取代或未经取代的含有至少一个N原子的5～6元单环杂环基，取代基可以为C1～4烷基且与所述N原子连接。作为示例，取代基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等基团，单环杂环基包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三嗪基等基团。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述基团A可表示O，所述R可表示经取代或未经取代的-(CH2)nO(CO)-R1，n可表示2～5的整数(即可表示2、3、4或5的整数)，-(CH2)n-可表示直链或含有支链的亚烷基，R1可表示C1～4烷氧基、C1～4烷基氨基或含有至少一个N原子的5～6元单环杂环基，取代基可选自C1～4烷基。作为示例，R1包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三嗪基等基团。在根据本专利技术的一个实施方式中，所述基团A可表示N，所述R可与A形成经取代或未经取代的含有包含A在内的至少一个N杂原子的5～12元单环或双环杂环基，取代基可以为C1～4烷基。在根据本专利技术的一个优选实施方式中，所述5～12元单环或双环杂环基中含有包含A在内的至少两个N杂原子。作为示例，单环杂环基包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、三嗪基等基团，双环杂环基包括但不限于哌啶基取代的哌啶基、哌啶基取代的吡咯烷基、哌啶基取代的哌嗪基、环烷基取代的哌啶基、环烷基取代的吡咯烷基、环烷基取代的哌嗪基、哌嗪基取代的哌啶基、哌嗪基取代的吡咯烷基、哌嗪基取代的哌嗪基等基团。本专利技术提供的衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体更优选选自以下结构：本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含以上技术方案任一项所述的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，以及药学可接受的载体。在根据本专利技术的药物组合物的一个实施方式中，药物组合物可以为口服剂型或注射剂型。在根据本专利技术的药物组合物的一个实施方式中，药物组合物还可以包括其他活性成分或药物，与所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，

【技术特征摘要】
2018.02.12 CN 20181014458901.一种如通式(Ⅰ)所示的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，X独立地表示F、Cl或Br；A表示C或选自O、N、S中的一种的杂原子；R’表示H、C1～4烷基或不存在；A表示杂原子时，R表示经取代或未经取代的以下结构中的一种：-(CH2)nN(R2)2、含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基、-(CH2)nO(CO)-R1或R与A形成含有至少一个杂原子的5～12元单环或双环杂环基；取代基选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基或C3～6环烷基；n表示2～6的整数；R1表示C1～6烷氧基、C1～6烷基氨基或含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基；R2表示氢、C1～4烷基或-N(R2)2形成含有至少一个杂原子的5～8元单环杂环基；A表示C时，R与A形成经取代或未经取代的含有至少一个杂原子的5～8元杂环基；取代基选自C1～6烷基、C1～6烷基氨基、C1～6卤代烷基、C1～6烷氧基或C3～6环烷基；所述杂原子选自O、N、S中的一种。2.根据权利要求1所述的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，所述药学上可接受的盐为药学上可接受的盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物或异构体，其中，所述A表示O或N，所述R表示经取代或未经取代的-(CH2)nN(R2)2，n表示2～5的整数，R2表示C1～4烷基或-N(R2)2形成含有至少一个杂原子的5～7元单环杂环基，取代基选自C1～4烷基；优选地，所述单环杂环基含有所述-N(R2)2基团中的N杂原子，以及可选的O、N、S中的一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝力，吴伟，胡伟，
申请(专利权)人：北京普祺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11