一种吡咯并嘧啶化合物的制备方法技术

本申请涉及吡咯并嘧啶化合物的制备方法，包括：由化合物2得到化合物3，由化合物3得到化合物4P2，由化合物4P2经脱除保护基得到式I吡咯并嘧啶化合物。本申请的制备方法具有操作简便、反应条件温和、收率高的优势，避免了原路线中收率低、杂质多且不易分离的问题，降低了生产成本，适合工业化生产。而且，各个步骤的产物收率高，基本上都能够达到80％左右，甚至一些步骤的产率能够达到90％以上。步骤的产率能够达到90％以上。步骤的产率能够达到90％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并嘧啶化合物的制备方法


[0001]本申请属于化学药物合成领域，涉及一种吡咯并嘧啶化合物及其中间过程产品的合成方法。

技术介绍

[0002]JAK激酶属于胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导及转录激活蛋白(STAT)之间的相互作用在细胞因子-受体信号通路中发挥着重要作用。 JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其中JAK1、JAK2 与TYK2广泛存在于各种组织细胞中，而JAK3仅存在于骨髓与淋巴系统。现已发现七个STAT家族成员，即STAT1-STAT6(5a/5b)。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，如白介素(IL)类、干扰素(IFN)等，而且不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现出差异化的生物学功能。 JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，与多种炎症疾病的发病机制相关，如类风湿关节炎、特应性皮炎和银屑病等等。近十年来，数款JAK抑制剂先后获准上市，如Incyte/Novartis的Ruxolitinib、Pfizer的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
二甲基丁二酸酐、3-溴四氢呋喃-2,5-二酮、邻苯二甲酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、1,2-环己二酸酐、4-甲基四氢邻苯二甲酸酐、甲基六氢邻苯二甲酸酐、4-甲基邻苯二甲酸酐、3-甲基邻苯二甲酸酐、3,4-二甲基邻苯二甲酸酐、3-甲氧基邻苯二甲酸酐、4-甲氧基邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3,4-二氟邻苯二甲酸酐、3,6-二氟邻苯二甲酸酐；所述环状酰亚胺类保护剂与化合物3的摩尔比为0.8～1.3：1；反应溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，由化合物3得到化合物4P2包括：使化合物3与SM2化合物在碱存在下进行迈克尔加成反应，得到化合物4；对化合物4的吡唑环的3-位氨基进行氨基保护，得到化合物4P1；使化合物4P1经R4基团脱除及转化，得到化合物4P2；其中，R1、R2定义如前，R4为氢或非异丙磺酰基的氨基保护基。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，对化合物4的吡唑环的3-位氨基进行氨基保护得到化合物4P1包括：使用环状酰亚胺类保护剂对3-位氨基未保护的化合物4进行氨基保护；其中，环状酰亚胺类保护剂选自丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2,2-二甲基丁二酸酐、3,4-二甲基丁二酸酐、3-溴四氢呋喃-2,5-二酮、邻苯二甲酸酐、四氢邻苯二甲酸酐、1,2-环己二酸酐、4-甲基四氢邻苯二甲酸酐、甲基六氢邻苯二甲酸酐、4-甲基邻苯二甲酸酐、3-甲基邻苯二甲酸酐、3,4-二甲基邻苯二甲酸酐、3-甲氧基邻苯二甲酸酐、4-甲氧基邻苯二甲酸酐、4-氯邻苯二甲酸酐、3,4-二氟邻苯二甲酸酐、3,6-二氟邻苯二甲酸酐；所述环状酰亚胺类保护剂与化合物4的摩尔比为0.8～1.3：1；反应溶剂选自甲苯、二甲苯或其混合物。8.根据权利要求4或6所述的制备方法，其中，使化合物4P1经R4基团脱除及转化得到化合物4P2包括：使化合物4P1脱除保护基R4，得到化合物5或其盐；使化合物5与异丙磺酰基试剂反应，得到化合物4P2；其中，R1、R2、R4定义如前。9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，
所述异丙磺酰基试剂选自异丙磺酰氯、异丙基磺酰溴，异丙基磺酸、异丙基磺酸甲酯、异丙基磺酸乙酯、异丙基磺酸异丙酯；所述异丙磺酰基试剂与化合物5的摩尔比为0.5～1.5：1，优选0.8～12.0：1，进一步优选1.0～1.1：1；反应溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯或其混合溶剂；优选反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃；进一步优选溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈；反应温度为-20～80℃，优选-20～0℃、0～30℃、50～60℃、75～80℃。10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，由化合物3得到化合物4P2包括：对化合物3的吡唑环的3-位氨基进行氨基保护，得到化合物3P；使化合物3P与SM1化合物2-[1-(异丙磺酰基)氮杂环丁-3-亚基]乙腈在碱存在下进行迈克尔加成反应，得到化合物4P2；其中，R1、R2定义如前。11.根据权利要求1所述的制备方法，其中，由化合物3得到化合物4P2包括：使化合物3与SM1化合物2-[1-(异丙磺酰基)氮杂环丁-3-亚基]乙腈在碱存在下进行迈克尔加成反应，得到化合物4P3；对化合物4P3的吡唑环的3-位氨基进行氨基保护，得到化合物4P2；其中，R1、R2定义如前。12.根据权利要求4、6、10或11所述的制备方法，其中，在所述迈克尔加成反应中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸烯-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)；其中，所述碱优选氢化钠、四甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：马苏峰，韩军儒，王晋，胡伟，祝力，
申请(专利权)人：北京普祺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：