环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物和制备其的方法，所述药物组合物包含环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔混合物或者阿米替林HCl和甘露醇的低共熔混合物。

Low eutectic mixture of cyclobenzaline hydrochloride and amitriptyline hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂本专利技术是申请日为2014年3月14日的中国专利申请201480024011.1的分案申请，原申请的专利技术名称为“环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂”。相关申请本申请要求2013年3月15日提交的U.S.临时专利申请61/792,757的优先权和权益，通过援引将其内容和公开全部并入本文。专利技术背景环苯扎林或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U.S.食品和药物局于1977首次批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛。(Katz，W.，等人，ClinicalTherapeutics10:216-228(1988))。阿米替林或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺由U.S.食品和药物局首次批准用于治疗抑郁。随后的研究已经显示环苯扎林也有效地治疗纤维肌痛综合征，创伤后应激障碍(PTSD)，外伤性脑损伤(TBI)，广泛性焦虑症和抑郁。另外，环苯扎林作为改善睡眠品质的药剂、作为睡眠加深剂或用于治疗睡眠失调的效用也已得以研究。然而，虽然FDA-批准的治疗剂应对疼痛和情绪，目前并无FDA-批准的应对与纤维肌痛综合征有关的受干扰的睡眠和疲劳的治疗。用环苯扎林治疗可以特别地用于治疗由纤维肌痛综合征导致、被纤维肌痛综合征恶化或与纤维肌痛综合征有关的睡眠失调，延长的疲劳，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(II型)，药物给予，自身免疫性疾病，应激或焦虑，或用于治疗由睡眠失调引起的或被睡眠失调恶化的疾病，和所述疾病的症状。参见例如U.S.专利号6,395,788和6,358,944，通过援引并入本文。在与某些赋形剂组合的情况下，环苯扎林HCl或阿米替林HCl活性药物成分(或APIs)在用于口服给药的丸剂、片剂或胶囊配制剂中是稳定的。然而，环苯扎林HCl或阿米替林HCl在口服咽下(经口或po)时具有缓慢的吸收。为了加速吸收，已配制各种舌下(SL)制剂形式的含有环苯扎林HCl或阿米替林HCl的片剂。然而，舌下和口服配制剂都能够具有APIs和物理组合物本身的稳定性问题，特别是在存在碱化剂(在环苯扎林HCl或阿米替林HCl溶解之后增加溶液pH的化合物)的情况下。因此，增加环苯扎林HCl或阿米替林HCl(存在或不存在碱化剂)在配制剂中的稳定性的方法或组合物将是有用的。
技术实现思路
本专利技术的一些实施方式是：1.药物组合物，包含甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物。2.实施方式1的药物组合物，包含60％-90％环苯扎林HCl和40％-10％甘露醇，按重量计。3.实施方式2的药物组合物，包含选自下述的环苯扎林HCl和甘露醇的量：60％±2％环苯扎林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％环苯扎林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％环苯扎林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％环苯扎林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％环苯扎林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％环苯扎林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。4.实施方式3的药物组合物，包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。5.实施方式1-4中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比是1.76±0.1。6.实施方式1-5中任一项的药物组合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。7.实施方式1-6中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。8.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是K2HPO4。9.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是Na2HPO4。10.实施方式7的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。11.制备实施方式1-10中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括混合环苯扎林HCl和甘露醇或者研磨环苯扎林HCl和甘露醇。12.实施方式11的方法，包括研磨环苯扎林HCl和甘露醇。13.实施方式12的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇在高剪切制粒机中研磨。14.实施方式11的方法，包括混合环苯扎林HCl和甘露醇。15.实施方式14的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇经由压缩来混合。16.实施方式15的方法，其中环苯扎林HCl和甘露醇经由碾压来压缩。17.制备实施方式1-10中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括喷雾干燥环苯扎林HCl和甘露醇。18.实施方式11-17中任一项的方法，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。19.实施方式11-18中任一项的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。20.实施方式19的方法，其中碱化剂是K2HPO4。21.实施方式19的方法，其中碱化剂是Na2HPO4。22.实施方式19的方法，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。23.药物组合物，包含甘露醇和阿米替林HCl的低共熔混合物。24.实施方式23的药物组合物，其中所述低共熔混合物于133±3℃熔化。25.实施方式23的药物组合物，包含60％-90％阿米替林HCl和40％-10％甘露醇，按重量计。26.实施方式25的药物组合物，包含选自下述的阿米替林HCl和甘露醇的量：40％±2％阿米替林HCl和60％±2％甘露醇，45％±2％阿米替林HCl和55％±2％甘露醇，50％±2％阿米替林HCl和50％±2％甘露醇，55％±2％阿米替林HCl和45％±2％甘露醇，60％±2％阿米替林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％阿米替林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％阿米替林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％阿米替林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％阿米替林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％阿米替林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％阿米替林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。27.实施方式26的药物组合物，包含75％±2％阿米替林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。28.实施方式26的药物组合物，包含50％±2％阿米替林HCl和50％±2％甘露醇，按重量计。29.实施方式23-28中任一项的药物组合物，其中阿米替林HCl是微粒化的阿米替林HCl。30.实施方式23-29中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。31.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是K2HPO4。32.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是Na2HPO4。33.实施方式30的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。34.实施方式1-10和23-33中任一项的药物组合物，其中甘露醇是β甘露醇。35.实施方式34的药物组合物，其中该组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔混合物于143.6±3℃熔化。36.实施方式1-10和23-33中任一项的药物组合物，其中甘露醇是δ甘露醇。37.实施方式36的药物组合物，其中该组合物包含环苯扎林HCl并且所述低共熔混合物于134℃±3℃熔化。38.制备实施方式23-35中任一项的低共熔混合物组合物的方法，包括混合阿米替林HCl和甘露醇或者研磨阿米替林HCl和甘露醇。39.实施方式38的方法，包括研磨阿米替林HCl和甘露醇。40.实施方式39的方法，其中阿米替林HCl和甘露醇在高剪切制粒机中研磨。41.实施方式38本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.β‑甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物，包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％β‑甘露醇，按重量计。

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/792,7571.β-甘露醇和环苯扎林HCl的低共熔混合物，包含75％±2％环苯扎林HCl和25％±2％β-甘露醇，按重量计。2.权利要求1的低共熔混合物，其中环苯扎林HCl:甘露醇摩尔比是1.76±0.1。3.权利要求1或2的低共熔混合物，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。4.权利要求1-3中任一项的低共熔混合物，其中所述低共熔混合物在143.6±3℃熔化。5.制备权利要求1-3中任一项的低共熔混合物的方法，包括混合环苯扎林HCl和β-甘露醇或者研磨环苯扎林HCl和β-甘露醇。6.权利要求5的方法，包括研磨环苯扎林HCl和β-甘露醇。7.权利要求6的方法，其中在高剪切制粒机中研磨环苯扎林HCl和β-甘露醇。8.权利要求5的方法，包括混合环苯扎林HCl和β-甘露醇。9.权利要求8的方法，其中环苯扎林HCl和β-甘露醇经由压缩来混合。10.权利要求9的方法，其中环苯扎林HCl和β-甘露醇经由碾压来压缩。11.权利要求4-10中任一项的方法，其中环苯扎林HCl是微粒化的环苯扎林HCl。12.药物组合物，包含甘露醇和阿米替林HCl的低共熔混合物。13.权利要求12的药物组合物，包含60％-90％阿米替林HCl和40％-10％甘露醇，按重量计。14.权利要求12的药物组合物，包含选自下述的阿米替林HCl和甘露醇的量：40％±2％阿米替林HCl和60％±2％甘露醇，45％±2％阿米替林HCl和55％±2％甘露醇，50％±2％阿米替林HCl和50％±2％甘露醇，55％±2％阿米替林HCl和45％±2％甘露醇，60％±2％阿米替林HCl和40％±2％甘露醇，65％±2％阿米替林HCl和35％±2％甘露醇，70％±2％阿米替林HCl和30％±2％甘露醇，75％±2％阿米替林HCl和25％±2％甘露醇，80％±2％阿米替林HCl和20％±2％甘露醇，85％±2％阿米替林HCl和15％±2％甘露醇，和90％±2％阿米替林HCl和10％±2％甘露醇，按重量计。15.权利要求12的药物组合物，其中所述低共熔混合物包含75％±2％阿米替林HCl和25％±2％甘露醇，按重量计。16.权利要求14的药物组合物，包含50％±2％阿米替林HCl和50％±2％甘露醇，按重量计。17.权利要求12-16中任一项的药物组合物，其中阿米替林HCl是微粒化的阿米替林HCl。18.权利要求12-17中任一项的药物组合物，还包含碱化剂。19.权利要求18的药物组合物，其中碱化剂是K2HPO4。20.权利要求18的药物组合物，其中碱化剂是Na2HPO4。21.权利要求18的药物组合物，其中碱化剂是无水枸橼酸三钠。22.权利要求12-21中任一项的药物组合物，其中甘露醇是β甘露醇。23.权利要求12-14和17-22中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·内布洛尼，P·哥伦布，
申请(专利权)人：通尼克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US